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Base de Données Sur Les Brevets Canadiens / Sommaire Du Brevet 2142277 (Italiano)

WO 94/04168 21 4 ~ 2 2 7 7 p. Queste proteine molto termolabili sono denaturate, quindi
precipitate e parzialmente perse dal siero di latte quando sono utilizzate temperature elevate di pastorizzazione.
I nostri studi hanno anche mostrato che la somministrazione di S (N-Butil)
omoocisteina sulfossimina, che Riduce il glutatione splenico a
metà, ha ridotto significativamente la risposta immunitaria umorale del siero di latte e dei topi nutriti di proteine. Ciò è stato adottato come ulteriori prove per il numero di un ruolo importante del glutatione nell’effetto immuneenHing della proteina del siero di latte dietetico (32).
Il tessuto Glutatione Concentrazione può essere aumentato di
Amministrazione di Gamma-Glutamy-Cysteine . Intracellulare
Glutatione è aumentato nel rene di circa il 50%, 40-60 minuti dopo la sottocutanea (c. C.) di ECCezione in topi, ritornando al controllo
Valori 2 ore dopo (33). La somministrata
gamma-glutamylcysteine viene trasportata intatta nelle cellule e le funzioni come substrato per il glutatione sintetasi (33).
I progressi nel sequenziamento di amminoacidi di proteine alimentari consentite negli Stati Uniti per indagare sul verificarsi di gruppi di glutamylieine in
siero di latte, proteine e la possibile relazione con la promozione del glutatione.
In effetti, la proteina del siero di latte si concentra dal latte bovino contiene numerosi gruppi di glutamysteine, a differenza di Casein, che non aumenta il tessuto Glutatione quando alimentati ai topi (35).
I gruppi glutamysteine si trovano principalmente nella frazione di albumina del siero (sei gruppi / molecola). Gruppi di glutamylcysteine
sono estremamente rari nelle proteine commestibili animali e piante. Estensione
Ricerca di tutti i dati disponibili sul sequenziamento dell’amminoacido di Proteins commestibili, rivela che il Gruppo Glu-Cys con un collegamento disolfuro è effettivamente limitato ad alcune delle proteine del siero di latte, e all’ovomocoide frazione di uovo bianco che contiene 2 di questi gruppi in un
30.000 mol.wt.molecule (31).
I nostri recenti (31) dati indicano ulteriormente che la risposta immunitaria humorale è più alta nei topi nutriti a Proteina del siero di latte dietetico
Concentrato che esibisce la massima solubilità (conformazione indegnata
) e, soprattutto, una concentrazione relativa più relativa del siero bovino termolabile dell’albumina del siero (- > 10%) e
Immunoglobuline. Inoltre, i topi alimentati questo tipo di siero di latte e il concentrato di proteine mostrano livelli più elevati di tessuto GSH. The

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Glutamylcosteine .Grups (raro nella proteina alimentare) e il legame intramolecolare specifico Come correlato alla conformazione privata della molecola sono considerati fattori chiave nell’attività di promozione del glutatione della miscela di proteine. Gli esperimenti recenti in Giappone hanno mostrato che le cellule milzan
Balb / C. I topi maschi sono nutriti 25 g del nostro indeleumato proteico del siero di latte e concentrato (WPC) (per il quale il nome del marchio “immunocal” è stato applicato) per la dieta di L0og per 4 settimane ha avuto una maggiore risposta immunitaria per SRBC in vitro e un alto contenuto di cellule L3T4 +
(12.58 x 106 ~ 1.36) dei topi nutriti una dieta isocalorica con 25g.
Caseina pura / 100 g. Dieta (3,69 x 106 ~ 0,50). Allo stesso modo, il rapporto Speen
L3T4 + / Lyt – 2+ è stato di 1.36 ~ 0,07 in Undeenated WPC alimentato topi

e 0,55 + 0,07 nei controlli Fed Casein (P < 0,001> DIV ). Viceversa, le concentrazioni relativamente elevate del siero termosensitivo
albumina e immunoglobuline derivanti dal basso grado di pastorizzazione del latte nel nostro WPC, può riflettere più da vicino il modello di latte crudo. Questi dati sostengono il supporto all’ipotesi che i glu-cys termolabile contenenti proteine come sierica
albumina in conforma non degnative sono elementi cruciali per l’attività biologica del concentrato di proteine del siero di latte.
Adatta proteina bovina Concentrato (WPC) è stato preparato dal “Service de Rechercher Surs Les Aliments du
Ministree de 1’agriculture du Quebec” a St-Hyacinthe, Québec,
Canada, con le seguenti caratteristiche: proteina pura Contenuto
75% (il resto per lo più lattosio, alcuni grassi e umidità): Solubilità Indice: (PH 4.6); 99,5%. Composizione delle proteine A partire dallo siero di latte totale e della proteina misurata da elettroforesi di gel poliacrilammide (31) è stato:
beta-lactoglobulina 59.1 ~ 4.0: alfa-lattalbumina: 6.6 ~ 0.7;
Albumina sierica: 9.7 T 1.0; immunoglobulina 24,6 ~ 2.6 (media ~ SD).
L’indice di solubilità dovrebbe preferibilmente essere superiore al 99%. Nell’albumina sierica di circa il 10% della proteina totale del siero del latte è stato quasi il doppio del valore corrispondente trovato in altri Concentrati di proteine del siero di latte disponibili commercialmente che sono stati esaminati. Si ritiene che si ritiene che un livello di albumina sierico > _ 10% è molto vantaggioso per migliorare il sistema immunitario.

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L’albumina sierica include una notevole quantità di glutamile
cisteina che è un substrato Far Glutatione Synthesis in
Corpo. Il ruolo del glutatione è discusso in dettaglio nell’articolo o nell’articolo “L’attività biologica del siero di latte dietetico indebitata e delle proteine: ruolo di glutatione”, clin. Invest Med 14: 296 – 309,
(31).
Immunoglobulin nell’intervallo da circa il 25 al 30% del siero di latte totale e anche la proteina è importante. Pasteurizzazione a 72’C per 13 secondi
ha portato a un livello di immunoglobulina del 28 ~ 2%. Abbiamo trovato
possibile per raggiungere un livello di albumina sierico fino a 14 ~ 1%
con latte pastorizzato a 72’C per 13 secondi.
su Analisi Batteriologica No Staph, Salmonella, B
Cereus, o e coli sono stati isolati in entrambi i WPC preparati dal “Service de Rechercher Surs Les Aliments du Ministree de
1″ Agricoltura du Quebec “o nel campione pastorizzato a 72 ‘c per
13 secondi. Altri campioni sono stati preparati riscaldando il latte a
63’C per 30 minuti, con buoni risultati.
30m1 di sangue eparinizzato può essere usato per determinare il contenuto di glutatione del sangue fosfato mononucleato di sangue bufferizzato in salina regolato in modo che ci siano 107 celle per tubo. Dopo la centrifugazione 900 ml di acqua viene aggiunta al pellet per lyse tutte le cellule. A ogni aliquota viene aggiunto il 30% di acido solfosalicilico per
una concentrazione finale del 3% in.L ml. Dopo 15 minuti sull’incubazione, i campioni sono centrifugati e il supernatante chiaro e il supernatante è utilizzato per il dosaggio biochimico secondo il metodo

Anderson. I valori sono espressi come Nanomol (NMOL)
per celle GSH / 107. I sottoinsiemi di linfociti del sangue possono essere determinati da una citometria del flusso.
La proteina sierica totale, compresi gli albumini e le immunoglobuline
possono essere determinate dal metodo Biuret. Il livello di immunoglobulina A (IgA), immunoglobulina G (IgG) e
Immunoglobulina M (1GM) può essere misurata mediante immunephlometry.
La presenza di gruppi glutamysteine nel siero albumina
Componente del componente Il concentrato di proteine del siero del siero di latte è considerato un fattore chiave nel glutatione-promozione e immunoenHanzancing

Attività della miscela proteica del WPC non considerato. I nostri studi di laboratorio
indicano che la proteina del siero di latte si concentra da
‘:
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Altre fonti no Produrre attività biologiche significative
Anche se hanno mostrato un’efficienza nutrizionale simile. La concentrazione di albumina sierica per percentuale in questi prodotti è (come media
~ SD) rispettivamente: 4 ~ 1 a Promod (Laboratori Ross), 4 ~ 1 a
Alacen 855 (Nuova Zelanda Dairy), 4.8 ~ 1 in LacProdan – 80
(Prodotto dal 1989 da Danmark Protein), 4 ~ 0.1 a Sapro (Sapro,
Montreal), 4 ~ 1 a SavoroPro – 75 (Formaggio Golden, CA, USA), 5 ~ 1
in Bioisolate (Lesueur, Isolato, Minneapolis) e 4.3 ~ 1 a
Promix (Dumex, Quebec). Allo stesso modo, il contenuto dell’altra proteina termolabile, l’immunoglobulina, è stata circa la metà del valore
del WPC indegnabile utilizzato in questo studio.
I risultati indicano che le proteine indebitate del siero di latte in base a
fornendo carburante specifico per Il rifornimento del glutatione negli immunociti degli immunociti potrebbe rappresentare un adiuvante ad altri fonas della terapia.
storicamente, e fino ad ora, batteri e spore nel latte
sono stati ridotti dal trattamento termico (pastorizzazione). Al fine di essere efficace, tale metodo ha prodotto inevitabilmente la denaturazione e le successive precipitazioni e perdite nella cagliata di un importo sostanziale della maggior parte delle frazioni termolabili e presunte
Biologicamente attive di albumina sierica e
Immunoglobulin.
Il nostro obiettivo è quello di ottenere .a Concentrato di proteine del siero del siero di latte
(WPC) contenente le proteine in proporzione e conformazione nel modo più vicino possibile a quella del latte crudo, compatibile con
accettato Standard di sicurezza del contenuto batterico. Fino ad ora noi
abbiamo utilizzato il livello più basso accettabile di trattamento termico del latte per preservare la proteina del siero di latte termolabile.
Un alternativo al trattamento termico è un metodo basato sulla microfiltrazione della membrana. Utilizzando Bactocatch (Alfa-Laval Ltd.
Scarborough, Ontario) Possiamo ottenere un permeato con la microfiltrazione di membrana speciale del latte scremato i cui batteri nel contenuto sono stati ridotti a meno dello 0,5% dell’ingresso originale
Livelli.
Questo permeato è quindi trattato con il caglio e le proteine nel soprannatore del siero di latte concentrato da una procedura di percentuale per ottenere il concentrato di proteine del siero di latte non considerato desiderato. The
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Membrane Microfiltration Concept è un’alternativa al calore e al trattamento del latte come un modo appropriato per preservare la lavorazione del calore latile

Le proteine del siero di latte, sebbene le tecniche e le attrezzature possano essere migliorate nel tempo.
Tabelle 5 e 6 illustrano schematicamente un processo per produrre
Un WPC senza rinvenuto migliorato che abbiamo fatto riferimento al marchio di fabbrica Immunocale.La Tabella 7 è un grafico comparativo che mostra le caratteristiche relative alle caratteristiche di immunocale rispetto alle fonti di
WPC e mostrando anche le conseguenze del trattamento dietetico di 3 settimane.
Abbiamo concluso come risultato del nostro lavoro Quel non ha generato il concentrato di proteine del siero di latte (WPC) (WPC) è di valore nella profilassi dei tumori, come il cancro chimicamente indotto, in genere come il cancro del colon che è promosso da carcinogeni come la dimetilidrazina. È anche utile per il trattamento dei pazienti con cellule tumorali come il cancro indotto chimicamente
celle, per inibire la replica di tali cellule. Un dosaggio approssimativo per gli umani è compreso tra 8 e 40 grammi, e preferibilmente da 20 a 40 grammi al giorno. È particolarmente utile per somministrare da 30 a 40 grammi al giorno. È stato istituito che è particolarmente vantaggioso utilizzare WPC
Avere un albumino sierico in concentrazione di almeno il 10% t 1. L’albumina del siero dedicata dovrebbe essere almeno del 9% e più preferibilmente almeno BR> 9,5 $.
Come mostra la letteratura pubblicata, i tumori del colon
indotti da dimetilidrazina in esperimenti con i topi sono simili a cancro del colon in umani in termini di tipo di lesione e risposta alla chemioterapia. (27,28).
La scoperta che il rapporto dei granulociti / linfociti (g / l)
è aumentato dei casi di cancro del terminale e dei correlati con la condizione del paziente (38) ha spinto un interesse per i fattori
che potrebbe influenzare questo importante parametro.
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Tabhe 5
una rappresentazione schematica del processo per produrre
Il WPC che ci riferiamo a A8 IL ~ IUNOCAH
Rap Latte

Skimmed a 35 ° C ~ – ‘Crema
1
Skimmed Latte pastorizzato a 63 ° C per 30 minuti.
1
a 38 ° C: aggiunta di caglio (20 ml / 100 chili), consentendo l’agitazione di risolvere a bassa velocità.
cagliata
quando
1
filtrato con formaggio cotone per rimuovere i detriti (45 minuti):
1
a 40 cc Ultrafiltrazione (Romeccan UFSI, Membrana Polisolphone,
Tagliare 50.000, Diametro PORE 0,06 di pollice, Superficie
2- 3 mz).
. Diafiltrazione per lavare i sali e il lattosio.
Il concentrato di proteine del whev

1
pastorizzato a 63 ° C per 30 minuti.
1
a 40 ‘C: liofilizzazione (16 ore). 1
Concentrato proteico di Whev. Polvere:
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Tabella 6
A888AY del prodotto della Tabella 5
Polyacrylammide Albumina siero B-lactoglobulin
Gel Elettroforesi 10 ~ 1% 57.8 ~ 0.9%
A-Lactalbumina immunoglobulin
11.4 ~ 0,6% 22 ~ 0,7%
ad esempio Deplorazione della granulocita con la circolazione extracorpora e si è rilevata per ridurre significativamente la dimensione di A
Tumore trapiantato in coniglio (39). Recenti studi sperimentali
I topi hanno suggerito la possibilità che il secondo parametro dell’Equazione G / L potrebbe essere influenzato da mezzi dietetici. I topi alimentati
Il concentrato di proteine del siero del siero di latte si preparava in modo da conservare la molecola termosensibile del siero del siero del siero di latte, come gli albumini sierici nella loro forma nativa indebolita, esibiva una maggiore risposta immunitaria
(35) manifestata, in parte, da una “maggiore resistenza a
infezione pneumococcica (40,1) e induzione del cancerogeno del cancro

(1).
Questo è il prodotto che abbiamo indicato come WPC senza rinvenuto.
Aumento immune La reattività dei topi nutriti con il WPC non considerato è stato trovato per persistere nelle cellule ingenue trasferite in vitro (36). L’albumina del siero
contiene sei gruppi glutamylcisteine (31), quindi, fornisce il substrato specifico per la sintesi di Glutatione
(33, 34) (GSH). Questi gruppi sono estremamente rari nelle proteine alimentari
(31).
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L’effetto favorevole del WPC non considerato negli esperimenti sugli esperimenti sugli animali è stato associato a un’elevazione sostenuta dei livelli di glutatione dei tessuti (41). Tuttavia, da nessuna parte questo effetto è stato più evidente di quello nelle cellule milzan durante l’espansione clonale guidata dall’antigene, della piscina linfocitaria (32): questi esperimenti indicano chiaramente
che l’attività potenziamento immunitaria cioè un aumento del linfocita
La proliferazione del WPC indebitata alimentare è correlata alla definita una maggiore produzione di GSH nei linfociti nel confronto di un confronto con una diminuzione del GSH effettiva indicato nei controlli della Fed Casein. Durante una sfida antigenica simile (32). GSH, un tripultide
Thiol trovato in praticamente tutte le cellule, è il principale radicale libero di ossigeno scavenger (42). Più specificamente, il contenuto GSH dei linfociti
sembra essere correlato con la capacità degli ossidanti e i tioli per modulare la loro proliferazione (43). In questo senso, la modulazione di GSH intracellulare può influire sulla reattività immunitaria
(44, 45).
Questi esperimenti indicano ulteriormente che l’effetto di miglioramento delle proteine del siero di latte alimentare sui linfociti è particolarmente evidente Quando l’antigenico ~ stimolo per la proliferazione attiva è presente.
Tuttavia, questa relazione unica tra la Dieta non ha generato la produzione di WPC e la produzione di linfociti si manifesta anche nei normali topi vincolati. Dopo tre settimane di regime dietetico, i pesi della milza, e il peso della milza e il peso della milza: il rapporto peso corporeo dei topi nutriti da 20g
o 30 g di dieta WPC / 100 g da 30G è stata moderatamente superiore ai valori corrispondenti dei topi Diete nutrizionalmente nutrizionalmente equivalenti
contenenti 20g o 30 g di caseina, proteine di soia o pesce e dieta proteica / 100 g (46). Più specificamente, il numero di cellule
per milza era più alto in topi alimentati da WPC senza rinnovati rispetto ai valori corrispondenti nei topi nutriti importi equivalenti di caseina, grano, frumento, soia e proteine del pesce (35).

Uno studio più dettagliato ha rivelato che il numero di cellule Nucleated
nella milza dei topi nutriti una dieta del WPC non considerata del 25% è stata significativamente superiore ai valori di terreggire nei topi nutriti per la dieta del 25% della custodia di controllo. È interessante notare che i cambiamenti osservati
sono stati specificamente correlati al raddoppio della popolazione cellulare T:
In particolare la sottopopolazione L3T4 è aumentata quattro volte, mentre

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Il numero di cellule B era invariato (36). Questo successivo ritrovamento è quello che è coerente con altri studi che mostrano che gli effetti del WPC senza rinvenuti Non esercitato centralmente sulla velocità della produzione primaria del B-Linphictye nel midollo osseo e che l’effetto immune
enhancancing è specifico; Y visto in risposta agli antigeni dipendenti dalla cellula T (47).
L’effetto sopra descritto di WPC indebitato sui linfociti dei linfociti può ben spiegare l’effetto inibitorio osservato di creare questa forma di regime dietetico sui tumori sperimentali. I recenti esperimenti hanno dimostrato che l’alimentazione continua di WPC senza rinuncia La dieta inibisce lo sviluppo (numero e dimensione) dei tumori nel settore del colon dei topi per un periodo di 24 settimane di trattamento di dimetilidrazina
(DMH) (1). Questo L’effetto antitumorale potrebbe essere causato dall’aumento della resistenza delle cellule bersaglio al cancerogeno e / o nell’effetto inibitorio diretto del WPC indeterminato alimentare sulla crescita del tumore. Una successiva serie di esperimenti (2) in cui gli animali
sono stati alimentati Dieta di laboratorio standard per le prime 20 settimane di DMH e poi passarono alla dieta WPC privilegiata per le rimanenti
8 settimane di trattamento DMH, indicano chiaramente un effetto inibitorio
di WPC senza rinforzi che si alimenta le cellule tumorali.
È interessante notare che l’effetto di miglioramento del WPC non considerato sui tessuti linfoidi periferici di animali normali non è associata a cambiamenti significativi nel totale Numero di linfociti di sangue (36,46). L’assenza di variazione del numero totale e dei linfociti circolanti è stato anche notato in sani umani

L’induzione della sintesi cellulare GSH da parte di Glutamysteine Gruppi di WPC senza rinuncia può costituire un altro effetto interessante di questo prodotto nei pazienti con cancro. Infatti,
L’introduzione del sistema di consegna cisteina Otz
(Ozotiazolidine – 4 – carbossilato), mentre migliorando i livelli di GSH
in normali celle è stato trovato nel risultato dell’inibizione del feedback del ciclo GSH in umana Cellule tumorali (5).
Un studio clinico è stato organizzato in Giappone da Otsuka

Il team clinico La sperimentazione clinica ha coinvolto cinque pazienti che hanno avuto un cancro del terminal della fase avanzata. Un rapporto di sintesi è
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riprodotto di seguito come tabella 8 e i dati di laboratorio degli ematociti e i livelli di glutatione sono forniti in Tabella 9 per quattro dei pazienti
.Il livello di dosaggio per ogni paziente era di 30 grammi per il giorno.
Come mostrato nella Tabella 8 il numero linfociti in tutti i pazienti e aumentato durante l’amministrazione del siero di latte senza rinnovamento e del concentrato di proteine. Altri due pazienti con una fase avanzata e si sono ritirati dal processo a causa di problemi digestivi.
Le precedenti indagini avevano riferito che una volta il numero linfociti e il numero caduti in pazienti con cancro, il recupero del numero di linfociti sul linfocita a un livello normale potrebbe non essere possibile. L’aumento dell’Aumento del numero di linfociti è importante a causa della sua potenzialità per migliorare il rapporto G, IL del rapporto.
I risultati indicati nelle tabelle 8 e 9 possono essere in contrasto con gli individui sani che (basati Sulle prove di 14 individui)

di solito hanno un Glutatione Pi! ~ 1 livello di 0,34 ~ 0,02, un livello di Glutatione RBC di 0,066 ~ 0,006, un WBC di 6640 ~ 1700, un numero di linfociti 2200 ~ 460 un rapporto G / L di 1,85 ~ 0,45 e
PLT 25.4 T 3.3
PLT 25.4 T 3.3
Tabella 10 mostra l’analisi batteriologica e anche la distribuzione delle proteine e la solubilità del WPC indegnabile negli studi negli studi Descritto nelle tabelle 8 e 9.

In conclusione, sembra che la somministrazione di WPC a
I pazienti carcini aumenti il numero di linfociti del sangue e riducono il rapporto G / L. La concentrazione di linfociti, molto bassa
all’inizio, tende a tornare verso valori normali. Sulla base
di prove sperimentali precedentemente descritte (38,39), l’effetto osservato del WPC suggerisce l’inibizione della crescita delle cellule tumorali.
in test di WPC senza rinuncia successivi a quelli descritti in
Tabelle 8 E 9, le seguenti osservazioni sono state fatte:

(1) Il paziente F ha avuto tumori solidi nel suo addome che potrebbero essere identificati dall’esame fisico e aveva ricevuto la chemioterapia. Aveva difficoltà a consumare il WPC indebitato e stava per ritirarsi dal trattamento. Tuttavia, è stato capito che finché stava prendendo il WPC senza navi, è aumentato il numero di linfociti, e il crescente numero di segnalini tumorali ha anche mostrato segni di diminuzione.
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(2) Il paziente G è stato trattato per una ricorrenza locale di cancro. Dopo la radiazione. Ha ricevuto il trattamento delle radiazioni a novembre, nel 1992. Amministrazione di WPC indebitata inizita il 4 dicembre.
I suoi linfociti sono migliorati tra; 3 dicembre e 20 gennaio 1993
dal 960 al 1310. A partire dal 3 febbraio non c’era alcun ricorrenza e i suoi linfociti erano 1370 e G / H 3.1.
(3) Il paziente H aveva ricevuto la radioterapia per un tumore locale. La somministrazione di WPC indegnata è stata iniziata a dicembre
16, 1992. A quel tempo, i risultati dei test erano i seguenti:
WBC 2700
Lym. 480
G / L 4.6
P / T 9.5
Risultati il 24 dicembre sono stati:
CEA 11.0
WBC 4320
Lym. 910
G / L 3.7
P / T 10.7
Il 20 gennaio I risultati sono stati:
CEA 7.1
WBC 3420
Lym. 830
P / T 11.5
Il 3 febbraio I risultati erano:
CEA 5.2
WBC 3300
Lym. 860
G / L 2.5
P / T 11.5
È stato notato che il progresso del paziente è stato buono.
(4) Il paziente “I” aveva ricevuto la radioterapia su Mediastinum, su Mediastinum cervello e cervello totale. L’amministrazione del WPC indegnata da WPC è stato avviato il 1 ° dicembre 1992. I suoi linfociti sono aumentati dal 340 il 26 novembre a 930 il 13 gennaio. Il suo rapporto G / L.
è diminuito da 12,1 a 4.4 e WBC è aumentato da 4500

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