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BASE DE DONNÉES SUR LES BEVETS Canadiens / Sommaire du Brevet 2142277

WO 94/04168 21 4 ~ 2 2 7 7 p. Estas proteínas muy termolátiles se desnaturalizan, por lo tanto, se precipitan y se pierden parcialmente del suero cuando se utilizan temperaturas de la pasteurización de la altaificación de las altas.
Nuestros estudios también mostraron que la administración de S (n-butil)
homocisteína sulfoximina, que Reduce la glutatión esplénica en la mitad, redujo significativamente la respuesta inmune humoral del suero de color sueco
‘W ratones alimentados con proteínas. Esto se tomó como una evidencia adicional para el importante papel importante de la glutatión en el efecto de inmunoenga de la proteína de suero en la dieta (32).
La concentración de glutatión del tejido puede incrementarse en la administración de gamma-glutamil-cisteína. . El glutatión intracelular aumentó en el riñón en aproximadamente un 50%, 40-60 minutos
después de la subcutánea (s. C.) INCIOSA en ratones, volviendo a controlar los valores de los valores 2 horas después (33). El gamma-glutamilcisteína administrado se transporta intacto en las células, y se sirve como un sustrato para la sintetasa de glutatión (33).
Los avances en la secuenciación de aminoácidos de las proteínas alimenticias que nos permiten investigar la ocurrencia Grupos de glutamilcisteína en Whey, proteína y la posible relación con la promoción de glutatión.
De hecho, el concentrado de proteína de suero de leche bovina contiene las cantidades sustanciales de grupos de glutamilcisteína, a diferencia de la caseína, que no aumenta el tejido. Glutatión cuando se alimenta a ratones (35).
Los grupos de glutamilcisteína se encuentran principalmente en la fracción de la albúmina de suero (seis grupos / moléculas). Los grupos de glutamilcisteína
son extremadamente raros en proteínas comestibles de animales y plantas. Extenso búsqueda de datos de todos los datos disponibles sobre la secuenciación de aminoácidos de las proteínas comestibles revela que el grupo Glu-Cys con un enlace disulfuro es de hecho limitado a algunas de las proteínas de suero de leche, y al OvomucoCoid
fracción de la clara de huevo que contiene 2 de estos grupos en un
30,000 mol.wt.molécule (31).
Nuestros datos recientes (31) indican además que la respuesta inmune de la industria humoral es más alta en los ratones alimentados con un Proteína de suero dietético
concentrado que exhibe la solubilidad más alta (conformación sin decuencia) y, lo que es más importante, una mayor concentración relativa de la albúmina de suero bovino termolábil (- > 10%) y

inmunoglobulinas. Además, los ratones alimentados con este tipo de concentrado de proteína de suero de suero exhiben niveles más altos de tejido GSH. The

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Glutamylcysteine. Grupos (raros en proteína alimentaria) y el enlace intramolecular específico. En relación con la conformación sin decuencia, se considera que de la molécula se considera que son factores clave en la actividad de promoción de glutatión en la mezcla de proteínas.
Los experimentos recientes en Japón mostraron que las células del bazo
de Balb / C Ratones masculinos alimentados con 25 g de nuestra proteína de suero sin mesada
Concentrado (WPC) (para el cual el nombre de la marca «inmunocal» ha sido aplicado) por l0OG La dieta durante 4 semanas tuvo un aumento de respuesta inmune a SRBC in vitro y un alto contenido de las células L3T4 + (12.58 x 106 ~ 1.36) que los ratones alimentados con una dieta isocalórica con 25 g.
Caseína pura / 100 g. Dieta (3.69 x 106 ~ 0.50). De manera similar, la próxima relación L3T4 + / LYT – 2+ fue de 1.36 ~ 0.07 en ratones de Fed WPC innegados y 0.55 + 0.07 en controles alimentados por caseína (P < 0,001 ). A la inversa, y las concentraciones relativamente altas del suero termosensible
albúmina y inmunoglobulinas resultantes del bajo grado de la pasteurización de la leche en nuestro WPC, pueden reflejar más estrechamente el patrón de la leche cruda. Estos datos prestan apoyo a la hipótesis
que los glu-Cys termolábiles que contienen proteínas, como la albúmina de suero, en la conformación sin decuencia, son elementos cruciales para la actividad biológica de la actividad biológica del concentrado de proteína de suero.
Proteína de suero bovino adecuado Concentrado (WPC) ha sido preparado por el «Servicio de Rechherche sur Les Aliments du
Ministere de 1’Agricultura du Quebec» en St-Hyacinthe, Quebec,
Canadá, con las siguientes características: proteína pura Contenido
75% (el resto en su mayoría lactosa, algunas grasas y humedad): solubilidad
Índice: (PH 4.6); 99.5%. La composición de proteínas a partir de la proteína de color suete total medido por la electroforesis de gel de poliacrilamida (31) fue:
Beta-lactoglobulin 59.1 ~ 4.0: alfa-lactalbumin: 6,6 ~ 0.7;
albúmina de suero: 9.7 t 1.0; inmunoglobulina 24.6 ~ 2.6 (media ~ sd).
El índice de solubilidad debe estar preferiblemente por encima del 99%.
La albúmina de suero de aproximadamente el 10% de la proteína de suero total fue casi el doble del valor correspondiente que se encuentra en otros. Concentrados de proteína de suero disponible comercialmente que se han examinado. Se cree que se cree que un nivel de albúmina en suero > _ 10% es altamente ventajoso para mejorar el sistema inmunológico.

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La albúmina de suero incluye una cantidad sustancial de glutamílico
cisteína que es un sustrato de síntesis de glutatión en el
Cuerpo. El papel de la glutatión se discute en detalle en o en el artículo «La actividad biológica de los suemos de sueño indenaturados
proteínas: Papel de Glutathione», CLIN. Invest MED 14: 296 – 309,
(31).
La inmunoglobulina en el rango de alrededor del 25 al 30% del suero total
proteína también es importante. La pasteurización a los 72’c durante 13 segundos, como resultado un nivel de inmunoglobulina de 28 ~ 2%. Hemos encontrado que es posible lograr un nivel de albúmina de suero tan alto como 14 ~ 1% con la leche pasteurizada a 72’c durante 13 segundos.
Sobre análisis bacteriológico No Staph, Salmonella, B
Cereus, o E coli se aislaron en el WPC preparado por el «Servicio de Rechherche sur Les Aliments du Ministere de
1 ‘Agriculture du Quebec» o en la muestra pasteurizada a 72’ C para el 132 ‘ segundos. Se prepararon otras muestras al calentar la leche a
63’c durante 30 minutos, con buenos resultados.
30m1 de la sangre heparinizada se puede usar para determinar el contenido de glutatión de la sangre del fosfato mononucleado de la sangre tamponado a la solución salina Ajustado para que haya 107 células por tubo. Después de la centrifugación, se agregan 900 ml de agua al pellet a Lyse todos los células. A cada alícuota se agrega un ácido sulfosalicílico al 30% para la concentración final del 3% in.l ml. Después de 15 minutos y la incubación, las muestras se centrifugaron, y el sobrenadante transparente se usa para el ensayo bioquímico según el método de
Anderson. Los valores se expresan como nanomol (nmol)
por células GSH / 107. Los subconjuntos de linfocitos en la sangre pueden determinarse por la citometría de flujo.
La proteína sérica total, incluida la albumina y las inmunoglobulinas de las imágenes, pueden determinarse por el método de Biuret. El nivel de inmunoglobulina A (IgA), inmunoglobulina G (IgG) y la inmunoglobulina M (1GM) se puede medir mediante inmunoteflometría.
La presencia de grupos de glutamilcisteína en la albúmina de suero. Componente de la El concentrado de proteína de suero se considera un factor clave de la glutatión, la promoción de la glutatión y la actividad de inmunoenía de la mezcla de proteínas del WPC sin mesada. Nuestros estudios de laboratorio indican que los concentrados de proteína de suero de suero de
No encuentra el producto que te gusta?
. WO 94/04168 2 1 4 2 2 7 7 P ~ / CA93 / 00309
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Otras fuentes no lo hicieron Producir actividades biológicas significativas y aunque exhibieron una eficiencia nutricional similar. El porcentaje de concentración de albúmina en suero en estos productos es (como media
~ SD), respectivamente: 4 ~ 1 en Promod (Ross Laboratories), 4 ~ 1 en
Alacen 855 (Nueva Zelanda Dairy), 4.8 ~ 1 en Lacprodan – 80
(producido a partir de 1989 por proteína Danmark), 4 ~ 0.1 en Sapro (Sapro,
Montreal), 4 ~ 1 en SavorPro – 75 (queso dorado, CA, EE. UU.), 5 ~ 1
en bioisolato (Lesueur, aislamientos, Minneapolis) y 4.3 ~ 1 en
Promix (Dumex, Quebec). De manera similar, el contenido de la proteína termolábile, la inmunoglobulina, la inmunoglobulina, fue aproximadamente la mitad del valor de la WPC sin dindeaturas utilizadas en este estudio.
Los resultados indican que las proteínas de suero sin dueles al proporcionar combustible específico para La rellenada de glutatión en los inmunocitos
los inmunocitos pueden representar a un adyuvante a otras fonas de la terapia.
Históricamente, y hasta ahora, las bacterias y las esporas en la láctea se redujeron mediante tratamiento térmico (pasteurización). Para que sea efectivo, ese método produce inevitablemente la desnaturalización, y por lo tanto, por lo tanto, la precipitación y la pérdida posteriores en la cuajada de una cantidad sustancial de la mayoría de las fracciones biológicamente activas de la albúmina de suero y la presunta.
inmunoglobulina.
Nuestro objetivo es obtener .A Concentrado de proteína de suero de leche (WPC) que contiene las proteínas en proporción y conformación
lo más cercano posible a la de la leche cruda, compatible con
Estándares de seguridad de contenido bacteriano. Hasta ahora, hemos utilizado el nivel más bajo aceptable de tratamiento térmico de la láctea para preservar la proteína de suero de termolabile.
Una alternativa al tratamiento térmico es un método basado en la microfiltración de membrana. Utilizando Bactocatch (Alfa-Laval Ltd.
Scarborough, Ontario) Podemos obtener un permeado por microfiltración especial de membrana de la leche desnatada cuyas bacterias se han reducido a menos del 0,5% de la entrada original
Niveles.
Este permeado se trata luego con el cunete y las proteínas
en el sobrenadante de suero de suero concentrado por un procedimiento indulgente para obtener el concentrado de proteína de suero sin mesada deseada. The WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
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Membrana El concepto de microfiltración es una alternativa al tratamiento de la leche de la leche como una forma adecuada de preservar el calor lábil

Las proteínas de suero, aunque las técnicas y los equipos pueden mejorarse en el tiempo.
Las tablas 5 y 6 ilustran esquemáticamente un proceso para producir
un WPC sin dueño mejorado que hemos referido bajo la marca registrada. InmunocalLa Tabla 7 es una tabla comparativa que muestra las características de la sociedad de inmunocal en comparación con las fuentes de WPC y mostrando también las consecuencias de 3 semanas de tratamiento en la dieta.
Hemos concluido como resultado de nuestro trabajo. Ese concentrado indenado en la proteína de suero de leche (WPC) es de valor en la profilaxis de los cánceres, como el cáncer inducido químicamente, típicamente tales como el cáncer de colon que es promovido por carcinógenos, como la dimetilhidrazina. También es útil para el tratamiento de los pacientes con células cancerosas, como las células de cáncer inducidas químicamente, para inhibir la replicación de tales células. Una dosis aproximada para los humanos está en el rango de aproximadamente 8 a 40 gramos a diario y preferiblemente de 20 a 40 gramos diariamente. Es particular y es beneficioso para administrar 30 a 40 gramos diariamente. Ha sido establecido que es particularmente ventajoso usar WPC
que tiene una albúmina de suero en concentración de al menos el 10% t 1. La albúmina de suero debe ser de al menos el 9% y, más preferiblemente, al menos
9.5 $.
A medida que muestre la literatura publicada, los tumores del colon
inducidos por dimetilhiddrazina en experimentos con ratones son similares a cáncer de colon en humanos en términos del tipo de lesión. y respuesta a la quimioterapia. (27,28).
El descubrimiento de que las proporciones de granulocitos / linfocitos (g / l) se incrementa en los casos de cáncer terminal y se correlaciona con la condición del paciente (38) de la administración del paciente (38) ha impulsado los factores.
que podría influir en este importante parámetro.
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Tabhe 5
Una representación esquemática del proceso para producir
El WPC que nos referimos a A8 IL ~ Iunocah
Leche de rap
1
Skimmed a 35 ° C ~ – ‘Crema
1
Leche desnatada pasteurizada a 63 ° C durante 30 minutos.
1
A 38 ° C: Adición de cuajo (20 ml / 100 kilos), lo que permite que la agitación se resuelva a baja velocidad.

1
1
Filtrado Con algodón de queso para eliminar los residuos (45 minutos):
1
A 40-CC Ultrafiltración (Romecan Ufsi, membrana de polisulphone,
Cortar 50,000, Diámetro de poro 0.06 de pulgada, superficie de superficie 3 mz).

. Diafiltración para lavar sales y lactosa.
Concentrado de proteína WHEV
1
Pasteurizado a 63 ° C durante 30 minutos.
1
A 40 ‘C: Liofilización (16 horas).
1
Concentrado de proteínas WHEV. Polvo:
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TABLA 6
A88AY del producto de la Tabla 5
Poliacrylamide Serum Albúmina B-Lactoglobulin
Gel Electroforesis 10 ~ 1% 57.8 ~ 0.9%
inmunoglobulina de a-lactalbumin
11.4 ~ 0.6% 22 ~ 0.7%
Por ejemplo, se encontró que la circulación de granulocitos utiliza la circulación extracorpórea. Reducir significativamente el tamaño de una
Tumor trasplantado en conejo (39). Los estudios experimentales recientes en ratones sugirieron la posibilidad de que el segundo parámetro de la ecuación de G / L podría verse influenciado por medios dietéticos. Los ratones alimentados
el concentrado de proteína de suero se preparó para preservar la molécula termosensible de suero de suero, como las albumbres de suero en su forma indulturada nativa, exhibió una respuesta inmune mejorada (35), en Parte, por una ‘mayor resistencia a la infección neumocócica (40,1) y la inducción de carcinógeno de cáncer
(1).
Este es el producto al que nos referimos como WPC sin decurados.
Aumento inmune La reactividad de los ratones alimentados con WPC sin marginados se encontró que se encontró que persisten en las células náuseas transferidas in vitro (36). La albúmina de suero contiene seis grupos de glutamilcisteína (31), por lo tanto, proporciona el sustrato específico para la síntesis de glutatión
(33, 34) (GSH). Estos grupos son extremadamente raros en proteínas de alimentos
(31).
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El efecto favorable del WPC sin decuenciado en los experimentos con animales se asoció con una elevación sostenida de los niveles de glutatión del tejido (41). Sin embargo, en ninguna parte, este efecto fue más evidente que en las células del bazo durante la expansión clonal impulsada por el antígeno
de la agrupación de linfocitos (32): estos experimentos indican claramente que la actividad de mejora inmune es decir, aumentó el linfocito
La proliferación del WPC indenaturado en la dieta está relacionado con la descripción de la descripción de GSH en los linfocitos en los linfocitos en la comparación con una disminución real de GSH anotada en los controles de la Fed Caseína durante un desafío antigénico similar (32). GSH, un tripéptido
Thiol que se encuentra en prácticamente todas las celdas, es el principal radical libre y el oxígeno SCOVENGER (42). Más específicamente, el contenido GSH de los linfocitos de la escuela parece estar correlacionado con la capacidad de los oxidantes y los tioles para modular su proliferación (43). En este sentido, la modulación del GSH intracelular puede afectar la capacidad de respuesta inmune
(44, 45).
Estos experimentos indican además que el efecto de mejora de las proteínas de suero en la dieta en los linfocitos es particularmente evidente. Cuando se encuentra el estímulo antígenico para la proliferación activa.
Sin embargo, esta relación única entre la producción de WPC de WPC y los linfocitos indenaturados en la dieta también se manifiesta en ratones normales no modernizados. Después de tres semanas de régimen dietético, los pesos del bazo,
así como el peso del bazo: la relación de peso corporal de los ratones alimentados 20g de 20 g de la dieta WPC / 100G sin mesada fueron moderadamente más altos que los valores correspondientes de los ratones La alimentación nutricionalmente equivalente a las dietas que contiene 20 g o 30 g de caseína, proteína de soja o pescado
dieta proteína / 100 g (46). Más específicamente, el número de células
por bazo fueron más altas en ratones de alimentación WPC sin marginados que los valores correspondientes en ratones alimentados con cantidades equivalentes de casas de caseína,

trigo, soja y proteína de pescado (35).
Un estudio más detallado reveló que la cantidad de células nucleadas en el bazo de los ratones alimentados con una dieta WPC sin decuencia del 25% fue significativamente mayor que los valores correspondientes en los ratones alimentados con una dieta de caseína 25% de control. Curiosamente, los cambios observados se relacionaron específicamente con la duplicación de la población de células T:
particularmente la subpoblación L3T4 ‘aumentó cuatro pliegues, mientras que un’
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El número de células B se mantuvo sin cambios (36). Este hallazgo posterior es consistente con otros estudios que muestran que los efectos de la WPC sin dindenatured son No se ejerce centralmente en la tasa de producción primaria de B-Lymphoctye en la médula ósea y que el efecto de mejora inmune es específico; y visto en respuesta a los antígenos dependientes de la célula T (47).
El efecto descrito anteriormente del WPC sin dindeaturas en los linfocitos de
Bien puede explicar el efecto inhibitorio observado de
Esta forma de régimenes dietéticos en tumores experimentales. Los experimentos recientes de la empresa mostraron que la alimentación continua de WPC indenaturada en
La dieta inhibe el desarrollo (número y tamaño) de tumores en el colon de ratones durante un período de 24 semanas de tratamiento de dimetilhidrazina
(DMH) (1). Esta El efecto antitumoral podría ser causado por el aumento de la resistencia de las células diana al carcinógeno y / o un efecto inhibitorio directo del WPC innegado en la dieta en el tumoral. Una serie posterior de experimentos (2) donde los animales fueron alimentados con la dieta de laboratorio estándar durante las primeras 20 semanas de DMH
y luego cambiaron a la dieta WPC sin decuencia para las 8 semanas de tratamiento restante de TRATAMIENTO DE DMH, indican claramente Un efecto inhibitorio de la alimentación de WPC innegada en las células cancerosas.
Cabe destacar que el efecto de mejora de la WPC sin mesada en los tejidos de los linfoides periféricos de los animales normales no se asocia con cambios significativos en el total. Número de linfocitos de sangre (36,46). La ausencia de variación en el número total de linfocitos en circulación también se observó en humanos sanos
(Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.).
La inducción de la síntesis de GSH celular por los grupos de glutamilcisteína de WPC sin mesada. Puede constituir otro efecto interesante de este producto en pacientes con cáncer. De hecho,
la introducción del sistema de suministro de cisteína OTZ
(Ozotiazolidina – 4 – carboxilato), al tiempo que mejora los niveles de GSI, se encontró que en las células normales resultan en la inhibición de la retroalimentación del ciclo GSH en humano. Células tumorales (5).
Se organizó un ensayo clínico en Japón por Otsuka
Pharmaceutical Co. Ltd. El equipo clínico fue dirigido por el Dr.
Masakazu Adachi. El ensayo clínico involucró a cinco pacientes que tuvieron un cáncer de terminal de etapa avanzado. Un informe resumido es el documento WO 94/04168 21 4 2 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
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Se reproduce a continuación como la Tabla 8 y los datos de laboratorio de hematocitos y los niveles de glutatión se dan en Tabla 9 para cuatro de los pacientes.El nivel de dosificación para cada paciente fue de 30 gramos por día.
Como se muestra en la Tabla 8, el número de linfocitos en todos los pacientes en todos los pacientes aumentó durante la administración del depósito de suero de suero sin decuenciado. Otros dos pacientes con una etapa avanzada se habían retirado de la prueba debido a problemas digestivos.
La investigación previa había informado que una vez que el número de linfocitos se había caído en pacientes con cáncer, la recuperación del número de linfocitos. a un nivel normal puede que no sea posible. El aumento del número del número de linfocitos es de importancia debido a su potencialidad para mejorar la proporción G, IL.
Los resultados que se muestran en las tablas 8 y 9 se pueden contrastar con las personas sanas que (basadas En las pruebas de 14 individuos), por lo general, tendrá un nivel de glutatión PI! ~ 1 nivel de 0.34 ~ 0.02, un nivel de glutatión RBC de 0.066 ~ 0.006, un WBC de 6640 ~ 1700, un número de linfocitos de
2200 ~ 460 A Relación de G / L de 1.85 ~ 0.45 y
PLT 25.4 t 3.3
La Tabla 10 muestra el análisis bacteriológico y también la distribución de proteínas y la solubilidad de la proteína de la WPC indenaturada utilizada en los ensayos. se describe en las Tablas 8 y 9.
en conclusión, parece que la administración de WPC a pacientes con cáncer
aumenta el número de linfocitos de sangre y
disminuye la proporción G / L. La concentración de linfocitos, de manera muy baja desde el principio, tiende a regresar hacia los valores normales. En la base de la base de la evidencia experimental descrita anteriormente (38,39), el efecto observado de la WPC sugiere la inhibición del crecimiento del cálculo del cáncer.
En las pruebas de WPC sin mesada posterior a los descritos en las tablas 8 y 9, se hicieron las siguientes observaciones: gratis (1) el paciente tuvo F tumores sólidos en el abdomen que podrían ser identificados por

examen físico y que había recibido
quimioterapia. Ella tuvo dificultades para consumir el WPC sin decuenciado y estaba a punto de retirarse del tratamiento. Sin embargo, fue descubierto que siempre y cuando estuviera tomando el número de linfocito de la WPC indenaturado, y el número creciente de marcadores de tumores incluso mostró signos de disminución.
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– 30 –
(2) El paciente G fue tratado por una recurrencia local de cáncer
después de la radiación. Recibió tratamiento de radiación en noviembre de 1992. Administración de WPC sin decuenciado comenzó el 4 de diciembre.
Su linfocitos mejoró entre el 3 de diciembre y el 20 de enero de 1993
de 960 a 1310. A partir del 3 de febrero, no había recurrencia y sus linfocitos fueron 1370 y G / H 3.1.
(3) El paciente H había recibido radioterapia para un tumor local. La administración de WPC sin dinaciones se inició en diciembre de 16, 1992. En ese momento, los resultados de las pruebas fueron los siguientes:
WBC 2700
LYM. 480
G / L 4.6
P / T 9.5
Resultados El 24 de diciembre fueron:
CEA 11.0
WBC 4320
LYM. 910
G / L 3.7
P / T 10.7
El 20 de enero Los resultados fueron:
CEA 7.1
WBC 3420
LYM. 830
P / T 11.5
El 3 de febrero Los resultados fueron:
CEA 5.2
WBC 3300
LYM. 860
G / L 2.5
P / T 11.5
Señaló que el progreso del paciente era bueno.
(4) Paciente «I» había recibido radioterapia en el Mediastinum, en Cervical y total cerebro. Administración de WPC sin marginados se inició el 1 de diciembre de 1992. Sus linfocitos
aumentaron de 340 el 26 al 930 de noviembre del 13 de enero. Su proporción de G / L de la empresa disminuyó de 12.1 a 4.4 y WBC aumentó de 4500 a

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