Articles

Base de Données Sur Les Brevets Canadiens / Sommaire Du Brevet 2142277 (Galego)

WO 94/04168 21 4 ~ 2 2 7 7 p. Estas proteínas moi termolabile son desnaturalizadas, polo tanto, precipitadas e parcialmente perdidas do soro de leite cando se utilizan altas temperaturas de pasteurización.
Os nosos estudos tamén mostraron esa administración de S (N-Butyl)
Homocisteína Sulfoximina, que Reduce a glutatión esplénica en
a metade, reduciu significativamente a resposta inmune humoral do soro de leite con ratones alimentados por proteínas. Isto foi tomado como probas máis importantes para o papel importante de glutatión no efecto inmunoenhancing de proteína de leite dietética (32).
Concentración de glutatión de tecidos pode ser aumentada por
administración de gamma-glutamil-cisteína .. Intracelular
Glutatión aumentou no riñón nun 50%, 40-60 minutos
despois de subcutánea (s. C.) Injection en ratones, volvendo ao control
Valores 2 horas despois (33). A administrada
Gamma-Glutamylcysteine é transportada intacta nas células e
serve como substrato para a glutatión synthetase (33).
Os avances na secuenciación de aminoácidos das proteínas alimentarias permitíronnos a investigar a ocorrencia de grupos glutamilícsteine en Whey, proteína e a posible relación coa promoción glutatión.
De feito, a proteína de soro concéntrase a partir de leite bovino
cantidades substanciais de grupos glutamilíticos, a diferenza de caseína,
que non aumenta o tecido glutatión cando se alimenta a ratones (35).
Os grupos glutamilcisteína están situados principalmente no soro
álbumin fracción (seis grupos / molécula). Os grupos glutamilciêcsteine
son extremadamente raros en proteínas comestibles de animais e plantas. Extensa
Busca de todos os datos dispoñibles sobre a secuenciación de aminoácidos das proteínas comestibles que revela que o Grupo Glu-CYS cunha ligazón disulfide é de feito limitado a algunhas das proteínas do leite e ao ovomucoide fracción de ovo branco que contén 2 destes grupos nunha
30.000 mol.wt.molecule (31).
Os nosos datos recentes (31) indican que a resposta inmune humoral é máis alta en ratones alimentados Proteína de soro dietética
concentrado que exhibe a máis alta solubilidade (conformación indecidurada) e, máis importante, unha maior relativa
concentración do álbumin de termolabile bovine (- > 10%) e
inmunoglobulinas. Ademais, os ratos alimentados con este tipo de soro de soro de soro concentrados de proteína exhiben niveis máis altos de gss tecido. A

94/04168 2 1 4 2 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 17 –
Glutamilcysteine. Grupos (raros en proteína alimentaria) e enlaces específicos

intramolecular Como relacionado coa conformación indiscutida
da molécula considérase factores clave na actividade de promoción de glutatión-glutatión da mestura de proteínas.
Experimentos recentes en Xapón mostraron que as células do bazo en Balb / c Os ratos masculinos alimentáronse 25g da nosa proteína de leite indennature
concentrada (WPC) (para a que o nome da marca “inmunocal” foi aplicado) por dieta l0og durante 4 semanas tivo un aumento da resposta inmune a SRBC in vitro e un alto contido de l3t4 + células
(12,58 x 106 ~ 1.36) que os ratos alimentados dunha dieta isocalórica con 25g.
Caseína pura / 100g. Dieta (3,69 x 106 ~ 0,50). Do mesmo xeito, o Speen
L3T4 + / LYT – 2+ Ratio foi de 1,36 ~ 0,07 en DNVEATURE WPC FED MICE
e 0,55 + 0,07 en Casein-Fed Controls (P < 0,001 ). Por outra banda,
as concentracións relativamente altas do soro termosensible
Albumin e inmunoglobulinas resultantes do baixo grao de pasteurización de leite no noso WPC, poden reflectir máis de cerca o patrón de leite cru. Estes datos prestan apoio á hipótese
que os glu-cys termolabile que conteñen proteínas como o sérico
álbumin en conformación indennature son elementos cruciais para a actividade biolóxica do soro de soro concentrado.
Proteína de leite bovina adecuada concentrado (WPC) foi preparado polo “Servizo de Recherche Sur Les Aliments du
Ministro de 1’Agriculture du Quebec” en St-Hyacinthe, Quebec,
Canadá, coas seguintes características: Proteína pura contido
75% (o resto principalmente lactosa, algunhas gordas e humidade): Solubilidade
Índice: (pH 4.6); 99,5%. A composición de proteínas a partir de soro total
proteína medida por electroforesis de gel de poliacrilamida (31) foi:
Beta-lactoglobulina 59.1 ~ 4.0: Alpha-Lactalbum: 6.6 ~ 0.7; inmunoglobulina 24.6 ~ 2.6 (media ~ SD).
O índice de solubilidade debe ser de preferencia por encima do 99%.
A albúmina de soro dun 10% da proteína total de leite foi case o dobre do valor correspondente que se atopa noutro Comercialmente
con concentrados de proteína de soro de leite que foron examinados. Crese que un nivel de álbum de soro > _ 10% é altamente vantaxoso para mellorar o sistema inmunitario.
A
21 4.2 2 7 7 p ~ ‘/ CA93 / 00309
WO 94/04168
– 18 –
Albúmina SERUM inclúe unha cantidade substancial de glutamil
Cyisteína que é un sustrato de síntese de Glutathione moito en
Corpo. O papel de glutatión é discutido en detalle ou
Artigo “A actividade biolóxica de soro de soro dieta indennature
Proteínas: papel de glutatión”, clin. Investir a med 14: 296 – 309,

(31).
A inmunoglobulina no rango de aproximadamente 25 a 30% do soro total
proteína tamén é importante. Pasteurización en 72’c por 13 segundos
resultou nun nivel de inmunoglobulina de 28 ~ 2%. Atopamos
É posible alcanzar un nivel de albúmina de soro tan alto como 14 ~ 1%
con leite pasteurizado en 72’c por 13 segundos.
URÓN Bacteriolóxica sen Staph, Salmonella, B
Cereus, ou e coli foron illados tanto no WPC preparado polo “Servizo de Recherche Sur Les Aliments du Ministro de
1 Agricultura du Quebec” ou na mostra pasteurizado a 72 ‘C por
13 segundos. Outras mostras preparáronse quentando o leite a
63’c por 30 minutos, con bos resultados.
30m1 de sangue heparinizado pode usarse para determinar o contido de glutatión de sangue de sangue de fosfato mononucletado en salina axustado para que hai 107 células por tubo. Despois de
Centrifugación 900 ml de auga engádese ao pellet a Lyse todas as células. A cada Aliquot engádese un 30% de ácido sulfosalicílico para a concentración final do 3% IN.L ML. Logo de 15 minutos de incubación, as mostras están centrifugadas e o supernatante claro que se usa para o ensaio bioquímico segundo o método
de Anderson. Os valores son expresados como Nanomol (NMOL)
por gsh / 107 células. Os subconxuntos de linfocitos de sangue poden ser determinados por
Citometría de fluxo.
A proteína total do soro, incluídos os álbumins e as inmunoglobulinas
poden ser determinadas polo método de biuret. O nivel de inmunoglobulina A (IGA), Immunoglobulin G (IGG) e
Immunoglobulin M (1GM) pode ser medido por inmunoneprometra.
A presenza de grupos glutamilíticos no álbumin de soro
Compoñente da O concentrado de proteína de soro de leite é considerado un factor clave
na actividade de promoción de glutatión e inmunoenhancing da mestura de proteínas do WPC indennatural. Os nosos estudos de laboratorio indican que a proteína do soro de soro concéntrase desde
:
WO 94/04168 2 1 4 2 2 7 7 P ~ / CA93 / 00309
– 19 – Outras fontes non Producir actividades biolóxicas significativas
Aínda que exhibiron unha eficiencia nutricional similar. A concentración de albúmina en porcentaxe en porcentaxe nestes produtos é (como media
SD) respectivamente: 4 ~ 1 en Promod (Ross Laboratories), 4 ~ 1 en
Alacen 855 (Dairy de Nova Celandia), 4.8 ~ 1 en Lacprodan – 80
(producido a partir de 1989 por Danmark Protein), 4 ~ 0.1 en Saprro (Sapro,
Montreal), 4 ~ 1 en saborpro – 75 (Queixo de Ouro, CA, EUA), 5 ~ 1
en bioisolado (Lesueur, illados, Minneapolis) e 4.3 ~ 1 en

Promix (Dumex, Quebec). Do mesmo xeito, o contido da outra proteína termolabile, a inmunoglobulina, foi aproximadamente a metade do valor
do WPC indennatural usado neste estudo.
Os resultados indican que as proteínas de leite indenaturadas por parte de que proporcionan combustible específico para A reposición de glutatión nos inmunocitos

Os inmunocitos poderían representar a un adyuvante a outros fontes de terapia
.
Históricamente, e ata agora, as bacterias e as esporas en leite
foron reducidas por tratamento térmico (pasteurización). Para ser efectivo, ese método produciu inevitablemente a desnaturalización, e, polo tanto, a posterior precipitación e perda na calada dun importe substancial de máis termolabile e presunta en fraccións bioloxicamente activas de álbumin e
Immunoglobulina.
O noso obxectivo é obter un concentrado de proteína de soro de leite en (WPC) que contén as proteínas en proporción e conformación
o máis próximo posible ao de leite cru, compatible con
aceptado Normas de seguridade de contido bacteriano. Ata agora, nós web utilizamos o nivel máis baixo de tratamento térmico de leite para preservar a proteína de leite termolabile.
Unha alternativa ao tratamento térmico é un método baseado na microfiltración de membrana. Utilizando Bactocatch (Alfa-Laval Ltd
Scarborough, Ontario) podemos obter un permeado por microfiltração
membrana especial do leite desnatado cun contido de bacterias
reduciuse a menos que 0,5% de entrada orixinal
Niveis.
Este permeado é entón tratado con Rennet e as proteínas
no Whey Supernatant concentrado por un procedemento indulgente a
obter o concentrado de proteína desencadenado desencadenado.

94/04168 PCT / CA93 / 00309
21 42277
– 20 –
Microfiltración Membrana O concepto de microfiltración é unha alternativa á calor
tratamento do leite como unha forma adecuada de preservar a lámin de calor
Proteínas de soro, aínda que as técnicas e equipos poden ser mellorados a tempo.
Táboas 5 e 6 ilustran esquemáticamente un proceso para producir
un WPC mellorado e indenaturado que nos referimos baixo a marca rexistrada Inmunocal.A táboa 7 é un gráfico comparativo que mostra as características
as características de Immunocal en comparación coas fontes de WPC e mostrando tamén as consecuencias de 3 semanas de tratamento dietético.
Temos concluído como resultado do noso traballo Esa concentración de proteína de soro de leite (WPC) é de valor na profilaxis de cancros de
, como o cancro inducido químicamente, normalmente como o cancro de colon que é promovido por carcinógenos como a dimetilhydrazina. Tamén é útil para o tratamento de pacientes con células cancerosas como células de cancro inducido químicamente, para inhibir a replicación destas células. Unha dosificación aproximada

para os seres humanos está no rango de aproximadamente 8 a 40 gramos diariamente e preferentemente de 20 a 40 gramos diariamente. É particularmente beneficioso para administrar 30 a 40 gramos diariamente. Foi
establecido que é particularmente vantaxoso usar WPC
tendo un álbumin sérico en concentración de polo menos o 10% t 1. A albúmina de soro
debe ser polo menos o 9% e máis preferiblemente polo menos
9.5 $.
Como mostra a literatura publicada, os tumores do colon
inducidos por dimetilhidrazina en experimentos con ratones son similares ao cancro do colon en humanos en termos do tipo de lesión
e resposta á quimioterapia. (27,28).
O descubrimento que a relación granulocitos / linfocitos (g / l) está aumentada en casos de cancro de terminal e correlaciona coa condición do paciente (38) que provocou interese nos factores
que pode influír neste importante parámetro.
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
21 X2277 – 2 ~

Tabhe 5
Unha representación esquemática do proceso de produción de
O WPC que nos referimos a A8 IL ~ IUNOCAH
leite de rap
1
Skimmed a 35 ° C ~ – ‘crema
1
leite desnatado pasteurizado a 63 ° C durante 30 minutos.
1
a 38 ° C: Adición de Rennet (20 ml / 100 quilos), permitindo a axitación
para resolver a baixa velocidade.
Curd
cando
1
filtrada con algodón de queixo para eliminar os restos (45 minutos):
1
a 40 cc Ultrafiltración (Romecan UFSI, membrana de polisulhone,
Cortar 50.000, diámetro de poro 0.06 de unha pulgada, superficie
2- 3 MZ).
. Diafiltración para lavar as sales e a lactosa.
Whev Protein concentrado
1
Pasteurizado a 63 ° C durante 30 minutos.
1
a 40 ‘C: Lyokyization (16 horas).
1
concentrado de proteína WHEV. Polvo:
WO 94/04168 ~ ~ PCT / CA93 / 00309
– 22 –
Táboa 6
A88Ay de produto da táboa 5
Álbum de poliacrilamida Serum B-Lactoglobulin
Electroforesis de gel 10 ~ 1% 57.8 ~ 0,9%
A-lactalbummummummummumumlobulin
11,4 ~ 0,6% 22 ~ 0,7%
Por exemplo, o esgotamento granulocito usando a circulación extracorpórtora que se atopou significativamente reducir o tamaño dun
Tumor transplante no coello (39). Estudos experimentais recentes
en ratones suxeriron a posibilidade de que o segundo parámetro de
a ecuación G / L podería ser influenciado por medios dietéticos. Rice Fed
Whey Protein concentrado preparado para preservar a molécula termosensible máis
de Whey, como albúminas de soro na súa forma indignada nativa, exhibiu unha resposta inmune mellorada
(35) manifestada, en parte, por unha “maior resistencia á infección pneumocócica (40,1) e indución de cancro de cancro

(1)

Este é o produto que nos referimos como WPC indennature.
aumentou inmune A reactividade dos ratones alimentados con WPC indennatural foi atopada para persistir en células inxenuas transferidas in vitro (36). O
soro albumina contén seis grupos de glutamilcisteína (31), polo tanto, Lda ofrece o substrato específico para a síntese de glutationa
(33, 34) (GSH). Estes grupos son extremadamente raros nas proteínas alimentarias
(31).
Z ~~~ Z7 ~ 23
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
~ ~ ~ o

AR S ~ 0 0 de, a
NL O IIIII de
X
N
OO.-IT0 O
D ‘SREH N O
L0O ~ “~ OOOO
I PL 1 1 1 I
~ ~ I ~
01 10O
B ~ a….. En
X
3
A
EWCRT ~ ~ 0
-1 ~ I -1
ERE 00con 01
OWO + I + I + I +1 + I + I + I + IO
O ~
” 1G1C d ‘f’ 1F ‘~ 10 N7
+’
H VX ‘~ Ro
GIU .N
~ E
AA ~
ET
N ~! ~! ~
~ ~
I5 C) I. ~ O E’W0 ~ E1R1EH Q
X O R-1 + I + I + ~ + I + I + I + I 1 RL
Q
GON LI1N ti1d’f ~ n ‘c1 r.
a
n rle ~ ~ -1rlrl ~ -i
o
w
o
a ~ o
Tll ~ I rie-1n r1rle-i
cm + i + i + i + i + i + i + i 1 g
w ‘o
V ~ ~ d .r ao ~ ~ ~ ..- IU
, N O
E ~ o d ‘o

o ~ ~ o 1
g
– W
O RLC’1N N R-IE-1 RI
en ~ On of RLO ~ I
v ta, CO
O 3 ~ ‘NN E-1N N RL \, -1
N
B ~ .. ~ u
O
GEU ~ ~ P V
.-I
‘+ + + + + + + N ~ ro
A ~ W, ‘I ~ I I I + I S;
Q O O C O O C
O ~ C
‘~ ~ G
X ~, 1 ~
A
A RO ~ I ~
~
. W W TO-N
~ ~
H ~ ‘.’ DP DP DPDP
~ ~ ~ ~ o
ao ~ x ~ ~ ~ ~ ~ 000 1 ~ 1
aa ~ ~ I o ~ o ~ o ~ o ~ o, o, o,, ~ v ~ s ~ c
~ ,,
w ~ ~ ~ ~ s ~ s – ~ ~ ~
~ W ~ ~ P ~ E0 ~ NV W
~ G!
O B, ~
0 N
Ju 1 ~ ~ ~ ~ ~ o tr
V ~
~ IO ~ l
~
g
I 1
~ C4TJT! ~ ZG V ~
W
o 0.
U B i p
.~
O ‘C! ~ Oncm
~
O ~ U
P, ~ en
N Al ~ V ~ V ~~ u ~ ~ nm .f i
~ ‘VO 94/04168 21 4 ~ 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 24 –
O efecto favorable do WPC indennatural en experimentos de animais
asociados a unha elevación sostida de niveis de glutatión de tecidos (41). Non obstante, en ningún lugar este efecto era máis evidente que
nas células do bazo durante a expansión clonal impulsada por antíxenos
da piscina do linfocito (32): estes experimentos indican claramente
que a actividade inhancable inmune é dicir, o aumento do linfocito
A proliferación de WPC indenaturada dietética está relacionada coa produción de GSH observada en
Observada de GSH nos linfocitos en
comparación a unha diminución real de gs a partir dos controis de Casein Fed
durante un desafío antigénico similar (32). GSH, un tripéptido
Thiol atopado en practicamente todas as células, é o principal radical

oxíxeno (42). Máis concretamente, o contido GSH dos linfocitos

parece estar correlacionado coa capacidade dos oxidantes e os thiols para modular a súa proliferación (43). Neste sentido, a modulación de GSH intracelular pode afectar a capacidade de resposta inmune
(44, 45).
Estes experimentos indican que o efecto de mellora de proteínas de soro de letras diarias nos linfocitos é particularmente evidente Cando o estímulo antigénico ~ para a proliferación activa está actualmente presente. Con todo, esta relación única entre a Diety WPC indenaturada
e a produción de linfocitos tamén se manifesta en ratones non transmisos normais. Logo de tres semanas de réxime dietético, os pesos de bazo, e tamén o peso do bazo: a proporción de peso corporal dos ratos Fed 20G
ou 30 g de dieta WPC / 100g sen moderación foron moderadamente superiores aos valores correspondentes Fed nutricionalmente dietas equivalentes
que conteñen 20 g ou 30 g de caseína, proteína de soia ou peixes
Dietas de proteína / 100g (46). Máis específicamente, o número de células
por bazo foi maior en malvados WPC alimentado que os valores correspondentes en ratones alimentados con cantidades equivalentes de caseína, de trigo, soia e proteína de peixe (35).
Un estudo máis detallado revelou que o número de células de células nucleadas no bazo dos ratones alimentados cun 25% de dieta WPC indenaturada foi de forma significativa máis alta que os valores restantes en Mice Fed
un control 25% de dieta de caseína. Curiosamente, os cambios observados
foron específicamente relacionados coa duplicación da poboación de células T:
particularmente a subpopulación L3T4 aumentou catro veces, mentres que
a ‘-l ~ (o 94/04168 ~ ~ ~ 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 25 –

O número de células B foi inalterada (36). Este descubrimento posterior é o consistente con outros estudos que demostran que os efectos de WPC indenaturados son non exerceu centralmente a taxa de produción primaria en B-Lymphoctye na medula ósea e que o efecto inmune
mellora é específico; y visto en resposta a antíxenas dependentes T T-Cell (47). > O efecto descrito anteriormente de WPC indennature nos linfocitos
pode explicar o efecto inhibidor observado de
esta forma de réxime dietético en tumores experimentais. Os experimentos recentes mostraron que a alimentación continua de WPC indiscutible en
A dieta inhibe o desenvolvemento (número e tamaño) de tumores en
o colon dos ratos durante un período de 24 semanas de tratamento de dimetilhydrazina ‘(DMH) (1). Isto O efecto antitumorario podería ser causado por

aumento da resistencia das células obxecto de aprendizaxe ao canceríxeno e / ou un efecto inhibidor directo de WPC indenaturado no tumor
crecemento. Unha serie posterior de experimentos (2) onde os animais
foron alimentados por Dieta de laboratorio estándar durante as primeiras 20 semanas de DMH
e despois cambiaron á dieta WPC indenaturada para as restantes 8 semanas de tratamento DMH, indican claramente Un efecto inhibitorio
de alimentación WPC indennature sobre células cancerosas.
Cómpre salientar que o efecto de mellora do WPC indennatural
sobre os tecidos linfoides periféricos dos animais normais non está asociado a cambios significativos no total Número de sangue
Linfocitos (36,46). A ausencia de variación no número total
de linfocitos circulantes tamén foi observada en humanos saudables
(Otsuka Pharmaceutical Co Ltd).
A indución de síntese de gsh celular polos grupos glutamilcisteína de wpc indennatural Pode constituír outro efecto interesante deste produto en pacientes con cancro. De feito,
a introdución do sistema de entrega de cisteína Otz
(Ozotiazolidina – 4 – carboxilato), mentres que a mellora dos niveis de gsh
en células normais resultou que resultou na inhibición de comentarios do ciclo giss Células tumorales (5).
Un ensaio clínico foi organizado en Xapón por Otsuka
Pharmaceutical Co Ltd O equipo clínico foi dirixido polo Dr.
Masakazu Adachi. O ensaio clínico involucrou a cinco pacientes que
tiña un cancro de terminal de estadio avanzado. Un informe de resumo é WO 94/04168 21 4 2 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 26 –
Reproducido a continuación como a táboa 8 e os datos de laboratorio de hematocitos e niveis de glutatión Táboa 9 para catro dos pacientes
.O nivel de dosificación para cada paciente era de 30 gramos por día.
Como se mostra na táboa 8 o número de linfocito en todos os pacientes
aumentou durante a administración do soro de leite indnevante
concentrado de proteína. Dous outros pacientes con unha etapa avanzada foi retirada do xuízo por mor dos problemas dixestivos.
Investigación previa informar que unha vez que o número de linfocito foi caído en pacientes con cancro, a recuperación do número de linfocitos a un nivel normal pode non ser posible. O aumento
do número de linfocito é de importancia por mor da súa potencialidade de mellora da relación G, IL.
Os resultados que se mostran nas táboas 8 e 9 poden contrastarse con individuos saudables que (baseados En probas de 14 individuos), adoita ter un nivel de glutatión pi! ~ 1 de 0,34 ~ 0,02, un nivel de RBC de glutatión de 0,06 ~ 0,06 ~ 0,006, un WBC de 6640 ~ 1700, un número de linfocitos 2200 ~ 460 A G / L proporción de 1,85 ~ 0,45 e

PLT 25,4 T 3.3
Táboa 10 Mostra a análise bacteriolóxica e tamén a distribución e solubilidade de proteínas e tamén a Solubilidade do WPC indennatural Descrito en Táboas 8 e 9.
En conclusión, parece que a administración de WPC a

Os pacientes con cancro aumentan o número de linfocitos sanguíneos e
diminúe a relación G / L. A concentración de linfocitos, moi baixa
ao principio, tende a regresar aos valores normais. Sobre a base de probas experimentais descritas anteriormente (38,39), o efecto observado de WPC suxire a inhibición do crecemento celular do cancro.
en probas de WPC indennature posterior aos descritos en
Táboas 8 e 9, realizáronse as seguintes observacións:
(1) Paciente F tivo tumores sólidos no seu abdome que podería ser identificado por exame físico e recibira
quimioterapia. Ela tivo dificultade para consumir o WPC indnevante e estaba a piques de retirarse do tratamento. Con todo, foi descuberto que, sempre que estaba tomando o WPC indnevante o seu número de linfocito aumentou, eo crecente número de marcadores de tumor, ata mostraron signos de diminución.
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
-27-
AA
A
3
~ OO ‘
~
~ ,, 9 ~ ~ ~
a > ~ C, >
W EV OW ~
o eh en o, =
~ – ~
V ~ WV ‘.. ~. ~,’. = WV ‘~ A
A
W
A
M
D
M ~ N
O ~ o
tpt
AH
H
OOOO
~
_ T 1 TT 1

_T
m
OOOO
H
1
~
“?? 1 TT
A
F
~ ~
~
. CE
C
C
A
CO
N
N F
C ~ T

AP ~ U, V ER ~ A
C7 ACE ‘… A
C
M
HH
~
YYV
C ~ a IW
VV. ~
. + A
E A ~ + +
.V
….: _ =
e
0
a
g
c
0 0
~
EE C
~
T
OC ~ OLE
RO P
k p.: ~
_
~
‘I ~ HL ~ C
Y. Y VI ~
I_ ~
CC n .E ~
L. C. ‘O
i
a
R
W
“, A

= ~ A
A A
A ~
A
‘R ~ ~ ~ ~
C ~ E
OWW
.aa F
a
A3
Z
~ A
M
H _ ~ A
~
FJ
= G
Ch _u a CO
U M C ~
M ~
V ~? .. I
~~
C
Q C ~ ud

SCJ ~ s ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ Shed ‘
21 422 ~ 7
WO 94/04168 -28- PCT / CA93 / 00309
N ~ 0D MON M 1F1M MO ~ 0O ~ 0N O ~ FO ~ MM
I NNMHMMNM de ~ t n If1 ~ t nnmn 111of1fvh1
w ~ no.fi ~ ~ 01D O RR PNP ~ P F ~ I0N CO ~ OP
~ Ononn, NN NMNMP ~ NPPNNM
AO:
C1 ~ 0 N F ~ AP ~ M FB V1N V1 ~ ~ ~ D ~ OI0A
Y ~ Y1V1 TI1 O ~ PO ~ TP NNP U1 ~ O
CC MMHM ~ TVT ~ FM ~ T MNMMM 1F ~ MMNNN
A J. ~ 10F ~ NNOO 1 ~ A H ~ _ ~ a WM MT ~ 1 ~ a0p i
o ~ nnn ~ n If1y ~ ~ f ~ f ~ t ~ ‘0d M ~! MNMMM VT
PS ~ 1 ~ NY YT ~ 0 ~ C ~ 0 M ~ m ~ 0p D ~ F1 ~ MO H
1. O FV Y ~ P ~ F OMP ~ PH MNN V1A PM
1,7N ~ NN R’N ~ ~ ~ D VT MMMMM ~ f mm ~ tif11f ~
AB D’1 ~ I! ~~ Tn M ~ 01 ~~ ‘~ – 0; 1 ~ m
JM B ~ R ~ B ~ NMONMM
por ~~ p ab omjppa
C7 0 ~~ M ~ 0 ~ F ~ 0O If1n 1fw ~ 0O 1 ~ m ~ 0 p 10iembro1o n tf1o m

a N ~ m ~ ~ de ~~ 1 ‘~ MF1 ~ ~ 1F110F ~ .LF ~ f ~~~ F11F1YN1

HO ~ ~ 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ OOO ~ ~ ~ ~ ~ 0
o 0 0 0 0 O 0 0 0 OOO 0 0 0 0 OOOOO 0 0
a
._
m ~ of.hfm! ~ 1 ~ p ~ 0. 1 ~ ~ ~ MO V1M A
HN IH N IF1O 0 1F1IF ~ .t ~ f 0
OOO 0 OOOO 0
OOOOOOO 0
C9
A
~ 1 J
c7
w de a ~ iaoaaii ~ a 4 a ~
l c4.li ~~ .lll ~ jjj ~ v >>>>>>
A ~. . ~ m. ~. .. m ~ www >>
a
v
v ~ v ~ v ww w ww oopom .mmmom Como
A
S
A ~ ~ ~ ~ ~ ~ D IH ~ F ~ A ~ OJ NF ~ ~ n ~ o.Hfb o
If 1 m
~ ~~ z ~ 7
wo 94/04168 2 9 PCT / CA93 / 00309
O ”
nn
m + i + i b al b ~ b ~ ~ ‘~ o
oo ~
~
oo’ d ‘n
onn
w \ \ -ri oo
rl oo
OU
VV
a
O

ML RL ‘Q
+ i + i
Qoo
V
01 O1
3
+ ~ A
_
e
o …- i
n
~ Ho + i + i
‘~ 11 OOO a
a
Oo i ~ o ~ o

o ~ o 01
B
b .n
~ ~ ‘w ~ gg)
Go’ ~ ‘1 C WD O
o
V
v 0 a ~ o
aoaaoo ~ sr
gi
fll w ni rl d ‘c1 u
– d
+ i + i RL
F ~ OO
R-1 01
B
~
~ T de N
M O
B OO I ~ B
n o , O
F
00 o RI P,
S ~ V ~ A ~
W
D
P V. ~? ~ ‘
W?,
N, ~ a. ~ ~ ~ C ~ ri
b en ~ non -.- i? ~
+ i
~ b ~ ~ ~ ro
b 0 0 oa ~
A ~ ‘~ ~ ~, ~ ~ ~ n
a
a
A + ~ ~ EE M -1 N C ~
D’
21 x2277
R, ~ L 94/04168 PCT / CA93 / 00309
– 30 – (2) Paciente G foi tratado por unha recorrencia local de cancro
despois da radiación. Recibiu tratamento de radiación en novembro,
1992. Administración de WPC indennature comezou o 4 de decembro
os seus linfocitos melloraron entre o 3 de decembro eo 20 de xaneiro de 1993
de 960 a 1310. A partir do 3 de febreiro non houbo recorrencia e
os seus linfocitos eran 1370 e g / H 3.1.
(3) Paciente H recibira a radioterapia de radiación para un tumor local en liña. A administración de WPC indnevante iniciouse en decembro en 16, 1992. Naquel momento, os resultados das probas foron as seguintes:
WBC 2700
Lym. 480
G / L 4.6
P / T 9.5
Resultados O 24 de decembro foron:
CEA 11.0
WBC 4320
Lym. 910
G / L 3.7
P / T 10.7
Os días 20 de xaneiro foron:
CEA 7.1
WBC 3420
Lym. 830
P / T 11.5
O 3 de febreiro Os resultados foron:
CEA 5.2
WBC 3300
Lym. 860
G / L 2.5
P / T 11.5
Novel que se observou que o progreso do paciente foi bo.
(4) Paciente “I” recibira a radioterapia en
Mediastinum, On cerebro cervical e total. A administración de WPC indnevante foi iniciada o 1 de decembro de 1992. Os seus linfocitos
aumentaron de 340 o 26 de novembro a 930 o 13 de xaneiro. A súa relación de g / l
diminuíu de 12,1 a 4.4 e WBC aumentou a partir de 4500 A

A
WO 94/04168
PCT / CA93 / 00309
31
(que se incorporan por referencia
na súa totalidade)
1. Bounus, G., Papenburg R, Rongshavn, P.A.L., Ouro,
P, Fleis $ ER, D. (: 1988) “A proteína de soro dietética
inhibe a malignidade inducida por Dimethylhydrazine. Clin. Investir. Med.
11: 213-217.
2. Papenburg R., Bounus, G., Fleis $ ER, D., Ouro, P.
(1990) “As proteínas de leite dietéticas inhiben o desenvolvemento
do desenvolvemento de malignidade inducida por dimetilhydrazina.” Tumor: Bioloxía 11: 129-136.
3. Bourtourault, M., Buleon, R., 8amperez, 8., Jovan,
P., (1991) “Effet des Proteines du Lactoserum Bovin
Sur La Multiplicación De Cellules Canceruses
Humaines”. C.R. SOC. BIOL. 185: 319-323.
4. LAURSEN, I., Briand, P., Lykkesteldt, A.E., (1990)
“Serum Albumin como un modulador de crecemento da liña de células celulares do cancro de mama humana Anti-cancro
res. 10: 343-51.
5. Ruso, A., De Gratf, W., Friedaan, N., MITOHELL,
I., (1985) “Modulación selectiva de glutationes
Niveis en células normais normais versus e
posterior resposta diferencial a quimioterapia
drogas. ” Res. 46: 2865-48.
6. Bazuahel, 8., Waag, T., Farah, R., Batist, G., Lda (1992) “Diferentes efectos de OTZ sobre os niveis de GSH órgano Presuposta ratos portadores de tumores”. En 7. Villadsen, patente británica 1.495.940 Publicado
Decembro
21, 1977 e titulado “Anti-cancro de Whey Photos
Fraccións”.
8. John, A.M., Bell, J.M. Requisitos de aminoácidos de
o rato crecente. ~ T. Nutr. 106: 1361-1367, 1976
9. O rato en investigación bioquímica, volume III, H.L.
Foster, J.D. BMALL, J.D. Fou, editores, académicos

P.58, 1983.
10. Hoag, W.G., Dicrie, M. M. Nutrición en; Bioloxía de
O Laboratorio Mouse, E.L. Verde, editor,
McGraw-Hill, Nova York, pp. 39-43, 1966.
11. CTJNNINGHAM, A., e Szenberg, A. Melloras Melloras na técnica da placa para a detección
WO 94/04168 21 ~ 2 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
32
Antibodía única formando células .. J. Immun. Vol 14,
PG. 559-600, (1968)
12. Anderson, M.E. Glutatión de tecido: en; Manual de
Métodos para a investigación radical de Oxvcten. C.R.C. Prensa,
317-329, 1985.
13. Glatt, H., PROTIC-BABLGIC, M., OESCH, F.
Mutaxe de Glutatión e Cysteine Na proba de AMES. Ciencia 220: 961-962, 1983.
14. Taylor, Y.C., Brown, J.M. Elevación de
os niveis de glutatión intracelulares seguindo
o esgotamento ea súa relación coa protección
contra radiacións e axentes alquilantes. Farmacéutica.
THER. 39: 293-299, 1988.
15. Branco, C.W., Jack80n, J.h., McMurtry, I.F., Repine,
J.E. A hipoxia aumenta o ciclo de redox glutatión e
protexe os pulmóns de ratos contra os oxidantes. J. Aplicación.
Physiol. 65: 2607-261EI, 1988.
16. Ander80n, M.E., Mei8ter, A. Transporte e Directo
Utilización de Gamma-Glutamylcyst (e) INE para
Síntese de Glutathione .. Proc. Natl. Acad. SCI. U.
S.A. 80: 707-711, 1983.
17. William80N, J.M., Boettcher, B., Meibter, 11.
Sistema de entrega intracelular de cisteína que protexe contra a toxicidade promovendo a síntese de GSH. Proc. Natl. Acad. SCI. U.S.A. 79: 6246-
6249, 1982.
18. Pori, R.N., Mei8ter, FIR. Transporte de glutatión
como gamma-glutamilcysteinyl-glucycantester, en fígado
e renal. Proc. Natl. Acad. SCI. U.S.A. 80:
5258-5260, 1987.
19. RICBIE, J. P., MILLS, B.J., LANG, C.LH. Corrección de
Unha defendencia glutatión no envellecemento Mosquito
aumenta a súa lonxevidade. Proc. Soc. Exp. BIOL.
med. 184: 113-117, 1987.
20. FERNANDEZ-CHECA, J.C., 00L ~ Tenb, M., RapOwitb.
Efectos da alimentación de etanol crónico en rata
hepatocyte glutatión. J. Clin. Investir. 83:
1247-1252, 1989.
21. Lad’Ferhdrg, B. 8., Mitchell, J. R.
As doses terapéuticas de acetaminofeno estimulan o volume de negocio
de cisteína e glutatión no home. J.
Hepatol. 4: 206-211, 1987.
WO 94/04168 214 2 2 7 ‘~ ~. PCT / CA93 / 00309
33
22. Meister, A., Anderson, M.E. Glutathione. Ann.
Rev. Bloch. 52: 711- 760, 1983.
23. Merhail-Ishar, R., Hudson, N., TBAO, M.B., HATIBT,
G. Metabolización de medicamentos Enzimas no cancro de colon humano:
Implicacións para a terapia. Res. (En prensa),

24. Lewib, Ll.D., Hicrbon, I.D., ROB80N, C.N., HARRIS,
A.L., et al. P.N.A.S. 85: 8511-8515, 1988.
25. Hamilton, T.C., WinRler, M.A., Looie, R.G., Batista,
G., et al. Aumento de Adriamycin, Melphalan
e citoxicidade Cisplastin en drogas resistentes e
sensible cancro de células cancerosas de ovario humano de BSO
agotación GSH mediada. Biochem. Pharm. 34:
2583-2586, 1985.
26. Buzurare, R., VIBTICA, H.P., VISTICA, D.T.
Decloración da mostaza lenilalanina por células tumorales sensibles e resistentes ea súa relación con contido de glutatión intracelular.
Bioquímia. Pharm. 32: 165-171, 1983.
27. ENRER, W.E., JACOHITZ, J.L. Experimental
Carcinogênese do colonos inducida por 1,2-dimetil-hidracina
-di HC1: Valor como un modelo da enfermidade humana
. J. Surg. Res. 21: 291-299, 1976.
28. Corhett, T.h., Gribwold, D.P., Robertb, G.J. ET Al.
Avaliación dun único axente e combinación de axentes quimioterapéuticos en ratón
Carcinogénesis. Cancro 40: 2650-2680, 1977.
29. Walstra, P. Jenn88. Química e física leite.
Wiley J. Nivek, (ed.), P. 106, 1984.
30. Bwaibgood, M.E. Características de fluídos comestibles
de orixe animal: leite, en; Química alimentaria, O.R.
Fennema, (ed.)., Marcel Dekker, p. 796, 1985.
31. Hounus G “Gold P: A actividade biolóxica de proteínas diarias diarias indecietas: papel de
Glutathione. Clin Invest Med 14: 296-309, 1991.
32. Bounus G” Batist G “Gold P: Inmunoenhancing
Propiedade da proteína de soro dietética en ratones: papel de
Glutathione. Clin Invest Med 12: 154-61, 1989.
33. Anderson Me, Meester A: Transporte e Directo
Utilización de Gamma -Lutazylcyst (e) INE para
Síntese de Glutathione. Proc Natl Acad Sci
80: 707-111 “1983.
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
21 4.2277
34
34. Meister A: 5-Oxoproli; Nuria e outros trastornos de
Biosíntese Glutathione. En: Stranbury JB,
Wymgaarden JB, Frederi.Kson DS, EDS. Base metabólica
de enfermidades herdadas 4º edn. McGraw Hill,
1978: 328-35
35. Hounus G. Rongsha ~ rn pal, ouro. P: O inmunoenhancing propiedade de proteína de soro de letras dietas
concentrado. Clin Invest Med 11: 271-8, 1988.
36. HIRAI Y “NAXAY 8. RIKUISHI H” RA ~ RAI R; Informe: avaliación da mellora inmunolóxica
Actividades de inmunocal. Otsuka Pharmaceutical Co.
Ltd: Instituto de Tecnoloxía Cellular: 13 de decembro,
1990, Osaka, Xapón.
37. Linderaon Me: tecido: glutatión: en: C.R.C.
Manual de métodos para a investigación radical de osíxeno.
Boca Raton, Florida: CRC PRESS, Inc., 1985: 317-29
38. IETOMI R. Un estudo sobre o papel de granylocytes en
hosts de carcinoma de carcinoma.
– G / L Ratio Un novo indicador de anfitrión – J. JPN Soc.
Cancro Eles.
25/662- 671/1990
39. TLLBUCHI T., BOMA T., TONER1,1IA M., ROMAI T.,
HASHIMOTO T., Adachi M. “Redución de VX 2
Tumor transplantado por granulocito de esgotamento usando
circulación extracorpopa sobre modelos de coello .
Anticancer Res.
40. Hodnoub G, Rong881ilvn PAH, Ouro P:
Influencia do tipo de proteínas en nutricionalmente
Dietas adecuadas sobre o desenvolvemento da inmunidade. En:
Friedman M, Ed . Adsorción e utilización de amino
ácidos. Vol. II. Boca Raton, Florida: CRC
Press, Inc., 1989: 2: L2-33
41. BOONOUB, G., GERVAIB .R. , l ~ MER V., BATIBT G., Ouro e P., “A influencia da dieta de proteína do soro de leite en Madrid glutationa tecido e as enfermidades do envellecemento. en Cline. Investir. Med. 12: 343-349, 1989.
42. Richie J.P.
O papel de glutatión en envellecemento e cancro.
Exper. Xerontoloxía 27: 615-626, 1992
43. Noelhe RJ, L ~ Awrence DL: Determinación de
Glutatión en linfocitos e posible asociación
de Redox Estado e capacidade proliferativa de
Linfocitos.BIOCHEM J: 198: 571-9, 1981
ZMZZ7 ~ R
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
44. Fidel08 RR, Tsan MF: Enhancement on intracelular
Glutathione Promueve a activación do linfocito por Mitógeno. Cell Immunol 97: 155-63, 1986.
45. Googerot-Pocidalo MA, FAY M, ROCHE S: Mecanismos
polo que a lesión oxidativa inhibe a resposta proliferativa dos linfocitos humanos a Pha,
efecto do composto de Thiol 2-Mercapto-etanol.
Inmunoloxía 64: 281-8, 1988.
46. Boonoub G., Letourneau L., Rongsh1 ~ VN P.L ~. L.,
“Influencia do tipo de proteína dietética sobre o sistema inmune
de ratos.

Deixa unha resposta

O teu enderezo electrónico non se publicará Os campos obrigatorios están marcados con *