Articles

Baza de Données Sur Les Brevets Canadiens / Sommaire du Brevet 2142277

WO 94/04168 21 4 ~ 2 2 7 7 P. Aceste proteine foarte termolabile sunt denaturate, prin urmare
precipitate și parțial pierdute din zer când sunt utilizate temperaturile de pasteurizare ridicate. Studiile noastre au arătat, de asemenea, că administrarea Sulfoxinei de homocisteină S (n-butil)
Reduce glutationul splenic în jumătate jumătate, a redus semnificativ răspunsul imun umoral al șoarecilor de proteină din zer
W. Acestea au fost luate ca dovezi suplimentare pentru rolul important al glutationului în efectul de imunoenhanare a proteinei din zer dietetice (32).
Concentrația de glutation țesut poate fi mărită de administrarea gamma-glutamil-cisteinei . Intracelular
Glutationul a crescut în rinichi cu aproximativ 50%, 40-60 de minute
după subcutanat (s.) Injecție la șoareci, revenirea la control
Valori 2 ore mai târziu (33). Gamma-glutamilcycisteina administrată este transportată intactă în celule, iar servește ca substrat pentru sintetaza de glutation (33).
Avansuri în ceea ce privește secvențele de aminoacizi a proteinelor alimentare permise
pentru a investiga apariția de grutamilcisteină în zer, proteine și posibila relație cu promovarea glutationului. Glutationul atunci când este alimentat la șoareci (35).
Grupurile de glutamilcisteină sunt situate în primul rând în serul
fracția de albumină (șase grupe / moleculă). Grupurile de glutamilcisteină
sunt extrem de rare în proteinele obișnuite ale animalelor și plantelor. Extensive

. Fracțiunea de alb de ou care conține 2 dintre aceste grupuri într-o
30.000 mol.wt.molecule (31).
Datele noastre recente (31) indică în continuare că răspunsul imun umoral este cel mai mare la șoarecii Proteina din zerică dietetică
Concentrarea prezintă cea mai mare solubilitate (conformație de necontestată) și, mai important, o mai mare relativă
concentrație a albuminei serice termolabile bovine (- > 10%) și imunoglobuline. În plus, șoarecii au hrănit acest tip de zer
concentratul de proteine prezintă niveluri mai ridicate de țesut GSH.

WO 94/04168 2 1 4 2 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 17 –
Glutamilcisteină. Grupuri (rare în proteina alimentară) și Bond-ul specifică intramoleculară În ceea ce privește conformația nedenaturată, a moleculei sunt considerate factori-cheie în activitatea de promovare a glutationului de la Glutation a amestecului de proteine.

Experimentele recente din Japonia au arătat că celulele splenice
BALB / C Șoarecii de sex masculin au alimentat 25g de proteine de zer nedeterminate (WPC) (pentru care numele mărcii „Immunocal” a fost aplicat) per dietă L0og timp de 4 săptămâni a avut un răspuns imunitar crescut la SRBC in vitro și un conținut ridicat de celule L3T4 + (12,58 x 106 ~ 1.36) decât șoarecii au hrănit o dietă izocalorică cu 25 g.
cazina pură / 100g. Dieta (3,69 x 106 ~ 0.50). În mod similar, raportul Speen
L3T4 + / Lyt-2+ a fost de 1,36 ~ 0,07 la șoareci alimentați împotriva WPC nedetarelui și 0,55 + 0,07 în comenzile hrănite de cazeină (p < 0,001 ). Dimpotrivă,
concentrațiile relativ ridicate ale serului termosensibil
albumină și imunoglobuline rezultate din gradul scăzut de al pasteurizare a laptelui în WPC, pot reflecta mai îndeaproape modelul de lapte crud. Aceste date acordă sprijin ipotezei
că proteinele care conțin Glu-Colabile, cum ar fi serum
albumină în conformații nedetracte, sunt elemente cruciale pentru activitatea biologică
din concentrat de proteine din zer.
Proteine de zer de bovine adecvate Concentrat (WPC) a fost preparat de „Serviciul de Recheche Sur Les Alimente DU
Ministere de 1’Agriculture Du Quebec” din St-Hyacinthe, Quebec,
Canada, cu următoarele caracteristici: proteină pură Conținut
75% (restul în cea mai mare parte lactoză, unele grăsimi și umiditate): Solubilitate
Index: (pH 4,6); 99,5%. Compoziție proteică din zerul total
Proteină măsurată prin electroforeză pe gel de poliacrilamidă a fost:
Beta-lactoglobulină 59,1 ~ 4.0: alfa-lactalbumină: 6,6 ~ 0,7;
albumină serică: 9,7 t 1.0; Imunoglobulină 24,6 ~ 2.6 (înseamnă ~ SD).
Indicele de solubilitate ar trebui să fie de preferință peste 99%.
albumina serică de aproximativ 10% din proteina totală a zerului a fost de aproape două ori mai mare decât valoarea corespunzătoare găsită în altele comercial
Concentrate de proteine din zer disponibile care au fost examinate. Este crezut că un nivel al albuminei seric > _ 10% este foarte avantajos pentru îmbunătățirea sistemului imunitar.
A
21 4.2 2 7 7 p ~ ‘/ CA93 / 00309
WO 94/04168
– 18 –
Ser albumină include o cantitate substanțială de glutamil
cisteina, care este un substrat mult sinteza glutationului în
corp. Rolul glutationului este discutat în detaliu în sau
„Activitatea biologică a zerului dietetic nedenaturat
Proteine: Rolul Glutationului”, Clin. Invest Med 14: 296 – 309,
(31).
Immunoglobulină în intervalul de aproximativ 25 până la 30% din zer total

Proteină este, de asemenea, importantă. Pasteurizare la 72’c timp de 13 secunde
a dus la un nivel de imunoglobulină de 28 ~ 2%. Am constatat că este posibil să se realizeze un nivel de albumină serică la fel de mare ca 14 ~ 1% cu lapte pasteurizat la 72’c timp de 13 secunde.
la analiza bacteriologică Nu Staph, Salmonella, B
Cereus sau e coli au fost izolate fie în WPC, pregătite de
„Serviciul de Recheche AR les Alimentat DU MINISTERE DE MAI 1” AGRICULTURA DuECEC „, fie în eșantion pasteurizat la 72 ° C pentru
13 secunde. Alte eșantioane au fost preparate prin încălzirea laptelui la
63’c timp de 30 de minute, cu rezultate bune.
30m1 din sângele heparinizat poate fi utilizat pentru a determina conținutul de glutationare din sânge a fosfatului mononuculat din sânge ajustat astfel încât să existe 107 de celule pe tub. După administrarea de centrifugare 900 ml de apă se adaugă la pelete pentru a liza toate celulele. La fiecare alicotă se adaugă 30% acid sulfosalicicilic pentru o concentrație finală de 3% in.L ml. După 15 minute, incubarea, eșantioanele sunt centrifugate, iar supernatantul clar este utilizat pentru testul biochimic în conformitate cu metoda
Anderson. Valorile sunt exprimate ca nanomol (nmol)
per celule GSH / 107. Subseturile de limfocite din sânge pot fi determinate prin intermediul fluxului de flux.
proteina serică totală, inclusiv albuminele și imunoglobulinele
pot fi determinate de metoda Biuretului. Nivelul de imunoglobulină A (IgA), imunoglobulină G (IgG) și imunoglobulină M (1GM) pot fi măsurate prin imunonflometrie.
Prezența grupării glutamilcisteine în albumina serică
Componentă a Concentratul de proteine din zer este considerat a fi un factor cheie cheie în activitatea de promovare și imunoenhantanizare a amestecului de proteine din WPC nedenaturat. Studiile noastre de laborator indică faptul că proteina din zer se concentrează din

:
WO 94/04168 2 1 4 2 2 7 7 P ~ / CA93 / 00309
– 19 – Alte surse nu au făcut-o produce activități biologice semnificative, chiar dacă au prezentat o eficiență nutrițională similară. Concentrația de albumină serică la sută în aceste produse este (ca medie – SD), respectiv: 4 ~ 1 în Promod (Laboratories Ross), 4 ~ 1 în
ALACEEN 855 (Noua Zeelandă Dairy), 4.8 ~ 1 în Lacprodan – 80
(produs din 1989 de proteina Danmark), 4 ~ 0.1 în Sapro (Sapro,
Montreal), 4 ~ 1 în savorpro – 75 (brânză de aur, ca, SUA), 5 ~ 1
în bioisolate (Lesueur, Isolates, Minneapolis) și 4.3 ~ 1 în
Promix (Dumex, Quebec). În mod similar, conținutul celuilalt

Reaprovizionarea la glutation în
Immunocitele ar putea reprezenta un adjuvant al altor fonas de

, Pentru a fi eficiente, această metodă a produs în mod inevitabil denaturarea și, prin urmare, precipitațiile și pierderile ulterioare în cașul unei cantități substanțiale din cele mai termolabile și prezumate
fracțiuni biologice active ale albuminei serice și
Immunoglobulină. Obiectivul nostru este de a obține o concentrat de proteine din zer
(WPC) care conține proteine în proporție și conformație
cât mai aproape posibil de cel al laptelui crud, compatibil cu
acceptați Standardele de siguranță ale conținutului bacterian. Până în prezent, am folosit cel mai mic nivel acceptabil de tratament termic al laptelui
lapte pentru a păstra proteina termolabile din zer.
O alternativă la tratamentul termic este o metodă bazată pe microfiltrarea membranei. Utilizarea Bactocatch (Alfa-Laval Ltd.
Scarborough, Ontario) Putem obține un permeat de către Microfiltrarea Specială a Membranei a laptelui degresat a cărui bacterii
conținutul a fost redus la mai puțin de 0,5% din intrarea originală
Niveluri.
Acest permeat este apoi tratat cu Rennet și proteinele
în supernatantul din zer concentrat printr-o procedură induloasă la
obțineți concentratul de proteine nedisponibil de zer. WO 94/04168 în Home PCT / CA93 / 00309
21 42277
– 20 –
Conceptul de membrană de microfiltrare este o alternativa la caldura
tratarea laptelui ca o modalitate adecvată de a conserva termolabilă
Proteine din zer, deși tehnicile și echipamentele pot fi îmbunătățite în timp Imunocal.Tabelul 7 este o diagramă comparativă care prezintă caracteristicile de imunocal în comparație cu sursele WPC și care arată, de asemenea, consecințele de 3 săptămâni dietetice

Am încheiat ca rezultat al activității noastre Acest rezistent la proteine din zer (WPC) este de valoare în profilaxia cazanarilor
, cum ar fi cancerul indus chimic, de obicei, cum ar fi
cancerul de colon care este promovat de carcinogeni, cum ar fi
dimetilhidrazina. De asemenea, este utilă pentru tratamentul pacienților cu celule canceroase, cum ar fi cancerul indus chimic, pentru a inhiba replicarea unor astfel de celule. O dozare aproximată a oamenilor este în intervalul de aproximativ 8 până la 40 de grame zilnic
și de preferință 20 până la 40 de grame zilnic. Este deosebit de benefică pentru administrarea de 30 până la 40 de grame zilnic. A fost înființată că este deosebit de avantajos să se utilizeze WPC
având un albumină serică în concentrație de cel puțin 10% T 1. Albumina serică
ar trebui să fie de cel puțin 9% și cel mai preferabil cel puțin
9,5 $.
După cum arată literatura publicată, tumorile colonului
induse de dimetilhidrazină în experimentele cu șoareci sunt similare cu cancerul colonului la om în termeni de tipul de leziune
și răspunsul la chimioterapie. (27,28).
Descoperirea că raportul granulocite / limfocite (G / L) este crescut în cazurile de cancer terminal și se corelează cu starea pacientului (38) a determinat un interes în factorii
care ar putea influența acest parametru important.
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
21 x2277 – 2 ~ –
Tabhe 5
o reprezentare schematică a procesului de produs WPC pe care ne-am referit la A8 ~ Iunocah
lapte de rap – 1
Skimmed la 35 ° C ~ – „Cream
1
Lapte degresat Pasteurizat la 63 ° C timp de 30 de minute.
1
la 38 ° C: adăugarea de Rennet (20 ml / 100 de kilograme), permițând agitația
să se rezolve la viteză redusă.
Curd
când
1
filtrate Cu bumbac de brânză pentru a îndepărta resturile (45 de minute):
1
la 40-CC Ultrafiltrare (Romecan UFSI, membrană polisulphone,
tăiat 50.000, diametrul porilor 0.06 de un centimetru, suprafață
2- 3 mz).
. Diafiltrare pentru spălarea sărurilor și a lactozei.
Concentrarea proteinei WHV
1
Pasteurizate la 63 ° C timp de 30 de minute.
1
la 40 ‘C: Liofilizare (16 ore).
1
Concentrarea proteinei WHV. Pulbere:
WO 94/04168 ~ ~ PCT / CA93 / 00309
– 22 –
Tabelul 6
A88AY de produs din tabelul 5
Poliacrilamidă Serul albumin B-Lactoglobulin
Gel electroforeză 10 ~ 1% 57,8 ~ 0.9%
A-Lactalbumin Immunoglobulină
11.4 ~ 0,6% 22 ~ 0,7%
De exemplu, Granulocitele Depleție utilizând circulația extracorporeală a fost găsită pentru a reduce semnificativ dimensiunea unui
Tumora transplantată în iepure (39). Studiile experimentale recente
la șoareci au sugerat posibilitatea ca al doilea parametru al ecuației G / L să poată fi influențat de mijloacele alimentare. Șoarecii Fed

parte, printr-o „rezistență sporită la
infecție pneumococică (40,1) și inducerea carcinogenului de cancer
(1).
Acesta este produsul pe care l-am numit nedetared WPC.
Creșterea imună Reactivitatea șoarecilor alimentați cu WPC nedetratat a fost găsită că persistă în celulele naive transferate in vitro (36). Albumina serică

conține șase grupe de glutamilcisteină (31), prin urmare, asigură substratul specific pentru sinteza glutationului
(33, 34) (GSH). Aceste grupuri sunt extrem de rare în proteinele alimentare
(31).
z ~~~ z7 ~ 23
wo 94/04168 PCT / CA93 / 00309
~ ~ ~ o

AR s ~ 0 0 de, a
NL o IIIiI din
X
N
. OO.-IT0 O
D ‘SREH N O
BR ~ „~ OOOO
I pl 1 1 1 i
~ ~ ~ I ~
01 10o
B ~ a…. În
x
3
A
EWCRT ~ ~ 0
-1 ~ I -1
ere 00con 01
Owo + I + I + I +1 + I + I + I + IO
O ~
~ 1G1C D ‘F’ 1f ‘~ 10 N7
+’
h vx ‘~ RO
Giu .n
~ E
Aa ~
ET
N ~ ~ ~ ~ ~ ~
i5 c) i. ~ o e’w0 ~ e1r1eh q
x o r-1 + i + i + ~ + i + i + i + i 1 rl
q
gon li1n ti1d’f ~ n ‘c1 r.
A
N RLE ~ ~ -1rlrrl ~ -i
O
O
O
A ~ ~ o
I ~ I rie-1n r1rle-i
cm + i + i + i + i + i + i + i 1 g
w ‘o
v ~ ~ ~ d.
, n o ~ o d ‘o ~ ~ o ~ ~ ~ ~ o 1
G
– W
O RLC’1N N r-IE-1 Ri
pe Rlo ~ I
V TA, CO – O 3 ~ Nn E-1N n RL ~ .. ~ U
O
gau ~ ~ P v
.-I
+ + + + + + N ~ RO
A ~ w, „i ~ i I i + i s;
q o o o o C
o ~ ~ ~ G
x ~, O 1 ~
A
Ro ~ ~

. w
n
~ ~ ~ „.” DP DP DPDP
~ ~ ~ o
AO ~ ~ x ~ ~ Iw o ~ 000 1 ~ 1
Aa ~ ~ I o ~ o ~ o, o, o, o, ~ V ~ sw ~ c
~ ~ ~ ~ ~ ~ s – ~ od ~
w ~ ~ p ~ e0 ~ nv w
g – g, ~
0 N

Ju 1 ~ ~ ~ ~ ~ ~ o TR
~ Io ~ L
~
G
I 1
~ C4TJT! ~ ZG V ~
W
O 0.
u b i p
.~
O ‘C! ~ Oncm
~
o ~ u
P, ~ pe
N ~ ~ v ~ v ~ ~ ~ ~ nm VO 94/04168 21 4 ~ 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 24 – Efectul favorabil al WPC nedenaturat în experimentele pe animale
au fost asociate cu o înălțime susținută de glutationul țesutului
niveluri (41). Cu toate acestea, nicăieri acest efect a fost mai evident decât celulele splenului în timpul expansiunii clonale conduse de antigen
al piscinei limfocite (32): Aceste experimente indică în mod clar că activitatea imună de creștere, adică limfocite crescute
Proliferarea WPC nedetarelui dietetic este legată de
a observat o mai mare producție de GSH în limfocite în comparație cu o scădere reală GSH observată în comenzile hrănite de cazeină
în timpul unei provocări similare antigene (32). GSH, o tripeptidă
Thiolul găsită în aproape toate celulele, este principalul radical liber
oxigen Scavenger (42). Mai precis, conținutul GSH al limfocitelor
pare să fie corelat cu capacitatea de oxidanți și tioli pentru a-și modula proliferarea (43). În acest sens
Modularea GSH intracelulară poate afecta capacitatea de reacție imună
(44, 45).
Aceste experimente indică în continuare faptul că efectul de îmbunătățire a proteinelor din zer dietetice asupra limfocitelor este deosebit de evident Atunci când stimularea antigenică pentru proliferarea activă este prezentă.

Cu toate acestea, această relație unică între WPC nedetarelui dietetic și producția de limfocite se manifestă, de asemenea, în șoarecii normali neimunizați. După trei săptămâni de regim alimentar, greutățile splinei, precum și greutatea splinei: raportul în greutate corporală de șoareci Fed 20g
sau 30g dieta WPC / 100G nedenaturată au fost moderat mai mari decât valorile corespondente ale șoarecilor Fed nutrițional diete echivalente
conținând 20g sau 30g de cazeină, proteine de soia sau pește
proteine / 100g dieta (46). Mai precis, numărul de celule
pe splină au fost mai mari la șoareci hrăniți nedetracuați decât valorile corespunzătoare din șoareci alimentate cu cantități echivalente de cazeină, grâu, proteine de soia și pește (35).
Un studiu mai detaliat a arătat că numărul celulelor nucleate din splină de șoareci alimentează o dietă WPC nedenaturat de 25% a fost semnificativ mai mare decât valorile corespunzătoare la șoareci Fed
un control de 25% cazeină. Interesant, schimbările observate au fost în mod specific legate de dublarea populației de celule T:
în special subpopularea L3T4 a crescut cu patru ori, în timp ce un „
-l ~ (O 94/04168 ~ ~ ~ 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 25 –
Numărul de celule B a fost neschimbat (36). Această constatare ulterioară este în concordanță cu alte studii care arată că efectele WPC nedenaturate sunt Nu a fost exercitată central pe rata de producție primară de b-limfoctită în măduva osoasă și că efectul imunitar de îmbunătățire este specific ca răspuns la antigene dependente de celule T (47).
Efectul descris mai sus al WPC nedetratat asupra limfocitelor

se poate explica efectul inhibitor observat al acestei forme de regim alimentar asupra tumorilor experimentale. Experimentele recente au arătat că hrănirea continuă a WPC nedetared în
Dieta inhibă dezvoltarea (numărul și mărimea) tumorilor în colonul șoarecilor pe o perioadă de 24 de săptămâni de tratament de dimetilhidrazină (1). Acest lucru Efectul antitumoral ar putea fi cauzat de o rezistență crescută a celulelor țintă la carcinogenul și / sau un efect inhibitor direct al WPC nedetare al dietei asupra creșterii tumorii. O serie ulterioară de experimente (2) în care animalele au fost hrănite dietă de laborator standard pentru primele 20 de săptămâni de DMH
și apoi a trecut la dieta WPC nedeterminată pentru restul
8 săptămâni de tratament DMH, indică în mod clar Un efect inhibitor
de hrănire nedeterminată cu privire la celulele canceroase.
Este demn de remarcat faptul că efectul de îmbunătățire a WPC nedetratat pe țesuturile limfoide periferice ale animalelor normale nu este asociată cu schimbări semnificative în total Numărul de sânge

limfocite (36,46). Absența variației numărului total de limfocite circulante a fost, de asemenea, menționat la om sănătoși
(Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.).
Inducerea sintezei GSH celulare de către grupe de glutamilcisteină de nedetratate WPC Poate constitui un alt efect interesant al acestui produs la pacienții cu cancer. Într-adevăr, introducerea sistemului de livrare a cisteinei OTZ
(ozotiazolidină – 4 – carboxilat), în timp ce intensificarea nivelurilor GSH
în celulele normale a dus la ca rezultat inhibarea feedback a ciclului
GSH la om Celulele tumorale (5).
Un studiu clinic a fost aranjat în Japonia de Otsuka
Farmaceutical Co. Ltd. Echipa clinică a fost regizată de Dr. Masakazu Adachi. Studiul clinic a implicat cinci pacienți care au avut un cancer terminal de stadiu avansat. Un raport de sinteză este
WO 94/04168 21 4 2 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
– 26 –
reproduse mai jos ca tabelul 8 și datele de laborator ale hematocytes
și nivelurile de glutation sunt date în Tabelul 9 pentru patru dintre pacienți
.Nivelul de dozare pentru fiecare pacient a fost de 30 de grame pe o zi.
așa cum se arată în Tabelul 8 Numărul limfocitelor la toți pacienții
a crescut în timpul administrării zerului nedeterminat
concentratul de proteine. Alți alți pacienți cu o etapă avansată
s-au retras din proces din cauza problemelor digestive. Investigarea anterioară a raportat că, odată ce limfocitele au scăzut numărul pacienților cu cancer, recuperarea numărului limfocitelor la un nivel normal nu poate fi posibilă. Creșterea numărului limfocitelor este importantă datorită potențialului său de îmbunătățire a raportului G, IL.
Rezultatele prezentate în tabelele 8 și 9 pot fi în contrast cu persoane fizice sănătoase care (bazate pe bază Pe testele de 14 persoane) va avea de obicei o glutation PI! ~ 1 nivel de 0,34 ~ 0,02, un nivel de glutation RBC de 0,066 ~ 0.006, un WBC de 6640 ~ 1700, un număr de limfocite 2200 ~ 460 un raport G / L de 1,85 ~ 0,45 și
PLT 25,4 t 3.3
Tabelul 10 prezintă analiza bacteriologică și, de asemenea, distribuția și solubilitatea proteinei și solubilitatea WPC nedenaturat utilizată în studiile descrise în tabelele 8 și 9.
În concluzie, se pare că administrarea WPC la pacienții cu cancer crește numărul de limfocite de sânge și reducând raportul G / L. Concentrația limfocitelor, foarte scăzută la început, tinde să se întoarcă spre valori normale. Pe baza de probe experimentale descrise anterior (38,39), efectul observat al WPC sugerează inhibarea creșterii celulelor canceroase.
în testele WPC nedenaturate ulterior celor descrise în tabelele 8 și 9, au fost făcute următoarele observații:
(1) pacientul F a avut tumori solide în abdomenul ei care ar putea fi identificate prin examinare fizică și a primit
chimioterapie. Avea dificultăți în consumul de WPC nedenaturat și era pe punctul de a se retrage din tratament. Cu toate acestea, a fost că a constatat că atâta timp cât a luat-o pe WPC nedeterminată, numărul de limfocite a crescut, iar numărul tot mai mare de tumori
markeri au arătat chiar semne de scădere.
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
-27-
AA

3
~ oo ‘
~
~ ,, 9 ~ ~ ~
A > ~ C, >
WV OW ~
O eH en O, =
– ~ ~ V ~ WV „.. ~ ~ ~ ~”. = WV ‘~ A
A
W
A
M
D
N ~ N
O ~ o
TPT
AH
H
OOOO
~
_ t 1 tt 1
\ ~
_T
M
OOOO
H
1
~
„? 1 tt
a
F
~ ~ ~ ~
. CE
C
C
A
CO
N
n F
c ~ ~
A ap \ u, v er ~ a
C7 Ace ‘.. A
C
M
HH
~
YYV
C ~ A IW
vv. ~
+ A
e A ~ + +
. Vov ….: _ =
E
0

G
C
0 0

Ee C
~
T
Oc ole
ro P
k p.: ~

L. C. „O
I \

A
R
W

” A
– A
A
A

A3
Z
~ A
M
H _ ~ A
~
FJ
= G
CH _U A CO – U M C este ~
M ~
V ~? . I
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ size ‘
21 422 ~ 7
WO 94/04168 -28- PCT / CA93 / 00309
N ~ 0D MON M 1F1M MO ~ 0O ~ 0n O ~ FO ~ MM
i nnmhmmnm de ~ t n if1 ~ T nnmn 111Of1fvh1
Nu o .fi ~ ~ 01d o rr pnp ~ p ~ i0n co ~ Op
~ Ononn, NN NMNMP ~ NNPNNM
AO:
C1 ~ 0 n Fb V1n V1 ~ ~ ~ ~ Oi0a
y ~ y1v1 ti1 o ~ o ~ tp nnp u1 ~ o ~ tp mmhm ~ TVT ~ FM ~ T MNMMM 1F ~ MMNnn
A j. ~ 10f ~ nnoo 1 ~ a h ~ ~ la Wm mt ~ 1 ~ a0p i ~ ~ f ~ n t ~ 0d m ~! Mnmmm vt
ps ~ 1 ~ ny yt ~ 0 ~ 0o ~ m ~ 0p D ~ F1 ~ MO H
1. O FV Y ~ P ~ F OMPI ~ PH MNN V1A PM M
1,7n ~ nn r’n ~ ~ d vt mmmmm ~ F mm ~ TIF11F ~
Ab d’1 ~ I! ~ ~ Tn M ~ 01 ~ ~ ‘~ – 0; 1 ~ M
JM b ~ r ~ b ~ nmonmm
de ~ ~ P AB OMJPPA
C7 0 ~ ~ 0o IF1N 1fw ~ 0o 1 ~ m ~ 0 p 10iii1o n tf1o m ~ ~ m ~ ~ ~ ~ ~ ~ mf1 ~ ~ 1f110f ~ .lf ~ ~ ~ f11f1yn1
Ho ~ ~ 0 ~ ~ ~ ~ OOO ~ ~ ~ ~ 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Ooooo 0 0
A
. ~ ~ of.hfm! ~ P ~ 0. ~ ~ ~ MO V1M A
Hn IH N IF1O 0 1F1IF ~ ~ F 0
OOO 0 OOOO 0
OOOOOOO 0
C9
~ 1 J
C7
W
A ~ IAOAAII ~ A 4 A ~
L C4.li ~ ~ .ll ~ jjj ~ v > > >>
A ~. . ~ m. ~. . M ~ www >
A
V
V ~ V ~ ~ V WW WW OOPOM .mmom Așa cum a fost un ~ ~ nf ~ ~ ~ ~ ~ o ~ ~ ~ ~ nf ~ ~ ~ ~ nf ~ o.Hfb o
if1 m
~ ~ ~ z ~ 7
WO 94/04168 2 9 PCT / CA93 / 00309
O ‘- Nn
M + I + I
B al b ~ ~ ~ ~ o

OU
VV
A
O

M RL ‘Q

qu + I
qoo
V
01 O1
3
+ ~ A
_
E
O ..- I
~ ~ Ho + i + i
~ 11 OOO A
A
OO I ~ o ~ o
~
o ~ o 01
B
b .n
~ ~ w ~ gg)
Go ‘~’ 1 C WD O
o
V
V 0 a ~ o
Aoooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo ~ GI
C1 U
– D
+ I + I RL
F ~ OO
R-1 01
B
~ ~ ~ T
N
m o
B OO I ~ B
n O , O
F
r 00 o Ri P,
~ v ~ a ~
W
D
P v. ~? ~ „W?,
N, ~ a. ~ ~ C ~ ~

B pe ~ non -.- i? ~
+ i
~ b ~ ~ ~ RO
B 0 0 OA ~
A ~ ~ ~ ~, ~ ~ ~ N
A
A + ~ EE M -1 N C ~
D ‘
21 x2277
R, ~ L 94/04168 PCT / CA93 / 00309
– 30 –
(2) Pacientul G a fost tratat pentru o reapariție locală a cancerului
după radiații. A primit tratament cu radiații în noiembrie,
1992. Administrarea WPC nedenaturat a început prin 4. Limfocitele sale s-au îmbunătățit între; 3 decembrie și 20 ianuarie 1993
de la 960 la 1310. Începând cu 3 februarie, nu a existat nici o recurență și – limfocitele ei au fost 1370 și g / H 3.1.
(3) Pacientul H a primit radioterapie pentru o tumoare locală. Administrarea WPC nedetratată a fost inițiată în decembrie 16, 1992. În acel moment, rezultatele testelor au fost după cum urmează:
WBC 2700
Lym. 480
G / L 4.6
P / T 9.5
Rezultatele pe 24 decembrie au fost: CEA 11.0
WBC 4320
Lym. 910
G / L 3.7
P / T 10,7
La 20 ianuarie rezultatele au fost: Cea 7.1
WBC 3420
Lym. 830
P / T 11.5
pe 3 februarie Rezultatele au fost: Cea 5.2
WBC 3300
Lym. 860
G / L 2.5
P / T 11.5
Sa constatat că progresul pacientului a fost bun.
(4) Pacientul „i” a primit terapie de radiații pe
Mediastinum, pe creierul de col uterin și total. Administrarea WPC nedenaturat a fost inițiată la 1 decembrie 1992. Limfocitele sale
au crescut de la 340 la 26 noiembrie la 930 pe 13 ianuarie. Raportul său G / L a scăzut de la 12,1 la 4.4 și WBC a crescut de la 4500

WO 94/04168
PCT / CA93 / 00309
31
(care sunt încorporate prin referință
în întregime)
1. Bounus, G., Papenburg R, Rongshavn, P.A.L., Gold,
P, Fleis $ er, D. (: 1988) „Proteina zerului dietetic
inhibă dezvoltarea dimetilhidrazinei
malignitate indusă.” Clin. Investi. Med.
11: 213-217.
2. Papenburg R., Bounus, G., Fleis $ er, D., Gold, P.
1990) „Proteinele de lapte dietetice inhibă dezvoltarea de dimetilhidrazină induse de malignitate”. Tumor: Biologie 11: 129-136.
3. Bourtourault, M., Buleon, R., 8AMPEREZ, 8., Jovan,
P., (1991) „EFFET des Proteine Du Lactoserum Bovin
Sur La Multiplication De Cellles Cancerese
Hanaines.” C.R. SOC. Biol. 185: 319-323.
4. Lauurs, I., Briand, P., Lykketelldt, A.e., (1990)

„Albumina serică ca modulator de creștere a liniei celulare de cancer de sân uman MCF-7”. Anti-cancer
Res. 10: 343-51.
5. Russo, A., de Gratf, W., Friedaraan, N., Mitohell,
I., (1985) „Modularea selectivă a glutationului
nivele în celulele normale umane față de celulele tumorale și la răspunsul diferențial ulterior la chimioterapie
droguri. ” Cancer Res. 46: 2865-48.
6. Bazuahel, 8., WAAG, T., Farah, R., Batist, G.,
(1992) „Efecte diferite ale OTZ asupra organelor GSH
Niveluri la tumorile cu șobolani”.
7. Villadsen, brevetul britanic 1.495.940 publicat Dec.
21, 1977 și intitulat „Fracții de zer anti-cancer

8. John, a.m., Bell, J.M. Cerințe de aminoacizi din
Mouse-ul în creștere. ~ T. Nutr. 106: 1361-1367, 1976
9. Mouse-ul în cercetarea biochimică, volumul III, H.L.
Foster, J.D. BMALL, J.D. FO, Editori, Academic
Press, P.58, 1983 ..
10. Hoag, W.G., Dicrie, M. M. Nutriție în; Biologie de
mouse-ul de laborator, E.l. Green, Editor,
McGraw-Hill, New York, PP. 39-43, 1966.
11. Ctjnningham, A., A. și Szenberg, A. Mai mult
Îmbunătățiri în tehnica plăcii pentru detectarea WO 94/04168 21 ~ 2 2 7 7 PCT / CA93 / 00309
32
Celule de formare a anticorpilor unici . J. Immun. Voi 14,
Pg. 559-600, (1968)
12. Anderson, M.E. Glutationul țesutului: în; Manual de
Metode pentru cercetarea radicală oxvcten. C.r.c. Press,
317-329, 1985.
13. Glatt, H., Protic-Bablgic, M., Oesch, F.

Mutagenitatea Glutationului și Cisteinei în testul de la
Ames. Science 220: 961-962, 1983.
14. Taylor, Y.C., Brown, J.M. Creșterea nivelurilor de glutation intracelular după revocare și relația sa cu protecția împotriva radiațiilor și a agenților de alchilare. Pharmacol.
Ther. 39: 293-299, 1988.
15. White, C.W., Jack80n, J.h., McMurtry, I.F., Repine,
J.E. Hipoxia crește ciclul de redox de glutation și
protejează plămânii de șobolani împotriva oxidanților. J. Apple.
Physiol. 65: 2607-261EI, 1988.
16. Ander80n, M.e., Mei8ter, A. Transport și Direct
Utilizarea Gamma-Glutamyst (E) ine pentru
Sinteza Glutationului .. PROC. Natl. Acad. Sci. U.
S.A. 80: 707-711, 1983.
17. William80n, J.M., Boettcher, B., MEIBTER, 11.
Sistemul de livrare a cisteinelor intracelulare, care protejează împotriva toxicității prin promovarea sintezei GSH. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79: 6246-
6249, 1982.
18. Pori, R.N., Mei8ter, brad. Transportul de glutation
ca gamma-glutamilcisteinil-glicilar, în ficat
și rinichi. Proc. Natl. Acad. Sci. U.A.A. 80:
5258-5260, 1987.
19. Ricbie, J. P., Mills, B.J., Lang, C.Lh. Corectarea

o deficit de glutation în țânțarul îmbătrânirii
crește longevitatea sa. Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 184: 113-117, 1987.
20. Fernandez-Checa, J.C., 00L ~ tenb, M., Raplowitb.
Efecte ale hrănirii cu etanol cronice la șobolan
Hepatocyte Glutation. J. Clin. Investi. 83:
1247-1252, 1989.
21. Lad’ferhdrg, B. 8., Mitchell, J. R.
doze terapeutice de acetaminofen stimulează cifra de afaceri a cisteinei și a glutationului la om. J.
Hepatol. 4: 206-211, 1987.
WO 94/04168 214 2 2 7 ~ ~. PCT / CA93 / 00309
33
22. Meister, A., Anderson, M.e. Glutation. Ann.
Rev. Bloch. 52: 711-760, 1983.
23. Merhail-Ishar, R., Hudson, N., Tbao, M.B., Hatibt,
G. Enzime metabolizante de medicament în cancerul de colon uman:
Implicații pentru terapie. Cancer Res. (În presă),

24. Lewib, Ll.D., Hicron, I.D., Rob80N, C.N., Harris,
A.L., și colab. P.N.A.S. 85: 8511-8515, 1988.
25. Hamilton, T.C., Winrler, M.A., Looie, R.G., Batist,
G. și colab. Augmentarea Adriamycinului, Melfalan
și cisplastina cytoxicitate la rezistența la medicamente și la liniile celulare de cancer la ovariene sensibile de către BSO
mediată de epuizare GSH. Biochem. Pharm. 34:
2583-2586, 1985.
26 BUZURARE, R., VIBTICA, H.P., Vistica, D.T.
declorare de muștar fenilalanină L de
celulele tumorale sensibile și rezistente, precum și relația sa
conținutul glutationului intracelular.
Biochem. Pharm. 32: 165-171, 1983.
27. Enrer, W.E., Jacochitz, J.L. Experimental
Carcinogeneza colonului indus de 1,2-
dimetilhidrazin-di HC1: valoare ca model de boală umană. J. Surg. Res. 21: 291-299, 1976.
28. Corhett, T.H., Gribwold, D.P., Robertb, G.J. Și colab.
Evaluarea unui singur agent și combinația de agenți chimioterapeutici în colonul mouse-ului
Carcinogeneza. Cancer 40: 2650-2680, 1977.
29. Walstra, P. Jenn88. Chimie de lapte și fizică.
Wiley J. Nitork, (Ed.), P. 106, 1984.
30. Bwaibgood, m.e. Caracteristicile fluidelor comestibile
de origine animală: lapte, în; Produse alimentare chimie, O.r.
Fennema, (Ed.)., Marcel Dekker, p. 796, 1985.
31. Hounos g „G” Gold P: Activitatea biologică a proteinelor de zer nedenaturate de proteine: Rolul de Glutation. Clin Invest Med 14: 296-309, 1991.
32. Bounus G „Batist G” Gold P: Immunoenhancing recontactat dietetice din zer de proteine la soareci. Rolul
glutation Clin Invest Med 12: 154-61, 1989. 33.
Anderson ME, Meester a: transportul și utilizarea
directă gamma . sinteza -glutazylcyst (e) ina pentru
glutationului Proc Natl Acad Sci
80: 707-11 „1983.
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
21 4.2277
34
34. Meister A: 5-oxoproli; Nuria și alte tulburări ale biosintezei de glutation. In: Stranbury JB,
Wymgaarden JB, Frederi.Son DS, EDS. Baza metabolică
de boli moștenite 4 EDN. McGraw Hill,
1978: 328-35
35. Hounos G. Rongsha ~ RN Pal, aur. P: Immunoenhancing Proprietatea de proteine din zer dietetice
Concentrat. Clin Invest Med 11: 271-8, 1988.
36. HIRAI Y „Naxay 8. Rikuishi H” Ra-Rai R; Raport: Evaluarea îmbunătățirii imunologice
Activități de imunocal. Otsuka Pharmaceutical Co.
Ltd: Institutul de Tehnologie Cellară: 13 decembrie 1990, Osaka, Japonia.
37. LINDERAON ME: țesut: Glutation: în: C.R.C.
Manual de metode de cercetare radicală de oxigen.
Boca Raton, Florida: CRC Press, Inc., 1985: 317-29
38. Ietomi R. Un studiu privind rolul granilocitelor în gazdele cu carcinom-carcinom.
– RATA G / L Un nou indicator gazdă – J. JPN Soc.
Cancer ei.
25 / 662- 671/1990
39. Tllbuchi T., Boma T., Toner1,1a M., Romai T.,
Hashimoto T., Adachi M. „Reducerea VX 2
Tumora transplantată prin epuizarea granulocitelor utilizând circulația extracorporeală pe modelele de iepure ..
Anticancer Res
40. HODNOUB G, RONG881ilVN PAH, GOLD P:
Influența tipului de proteine in dietele
nutrițional adecvate privind dezvoltarea imunității în:.
Friedman M, ed . Adsorbția și utilizarea de amino acizi
Vol II Boca Raton, Florida… CRC
Press, Inc., 1989: 2: L2-33 41.
BOONOUB, G., GERVAIB .R. , L ~ Mer V., Batibt G., Gold
P., „Influența proteinei zerului dietetice pe glutationul țesutului și bolile îmbătrânirii.
Clin. Investi. Med. 12: 343-349, 1989.
42. Richie J.P.
Rolul glutationului în îmbătrânire și cancer.
Expert. Gerontologie 27: 615-626, 1992
43. Noelhe RJ, L ~ Awrence DL: Determinarea glutationului în limfocite și posibila asociere
de stare redox și capacitatea proliferativă a limfocitelor.Biochem J: 198: 571-9, 1981
ZMZZ7 ~ R
WO 94/04168 PCT / CA93 / 00309
44. Fidel08 RR, Tsan MF: Îmbunătățirea la intracelulare
Glutation Promovează activarea limfocitelor de către Mitogen. Celula imunol 97: 155-63, 1986.
45. GooGerot-Pocidalo Ma, Fay M, Roche S: mecanisme
prin care leziuni oxidative inhibă raspunsul proliferativ al limfocitelor umane la PHA, Efectul compusului tiol 2-mercapto-etanol.
Imunologie 64: 281-8, 1988.
46. Boonoub G., Letourneau L., Rongsh1 ~ VN P.L ~. L.,
„Influența proteinei dietetice pe sistemul imunitar de șoareci.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *